非布索坦不良反应

慢性肾脏病（CKD）患者尿酸分泌减少，高尿酸血症发生率远高于肾功能正常者；而血尿酸升高又可导致CKD进展。CKD合并痛风的患者，积极控制血尿酸水平对保护肾脏和治疗痛风具有重要意义。非布索坦是2009年获批用于治疗慢性高尿酸血症的药物。相比传统治疗药别嘌呤醇，非布索坦降低尿酸的有效性较好，最常见的不良反应有肝功能异常、腹泻和皮疹。指南推荐起始剂量为40 mg/d。轻、中度肾损害患者（肌酐清除率[CrCl] 30-89 mL/min），起始剂量与肾功能正常患者相同。但严重肾功能衰竭和终末期肾病（ESRD）患者使用的安全性尚不明确。

曾有一例ESRD患者服用非布索坦后出现粒细胞缺乏症的病例。患者女，67岁，因高热、喉咙痛入住急诊科。病史：ESRD血液透析（3次/周）15年、高尿酸血症和痛风。合并症：血脂异常、高血压、继发性甲状旁腺功能亢进和糖尿病。白细胞计数（WBC）700/L，嗜中性粒细胞2%，淋巴细胞94%，单核细胞2%，血红蛋白11.1 g/dL，血小板计数131,000/μL。为进一步治疗发热性嗜中性粒细胞减少症和急性咽炎转入血液科，给予广谱抗生素哌拉西林2 g，他唑巴坦0.25 gm，q8h，静脉注射，感染症状逐渐改善。入院时口服药物史：格列吡嗪5 mg tid，沙格列汀2.5 mg qd，非诺贝特600 mg qd，氢氧化铝324 mg tid，叶酸5 mg qd，碳酸钙1000 mg tid和非布索坦 40 mg qd。倍他依泊汀2000 iu，iv，tiw。除非布索坦外，其余药物用药时间均在1年以上。入院前2个半月，因别嘌呤醇50 mg qd控制尿酸疗效不佳，开始使用非布索坦治疗。服用非布索坦前两周，常规实验室检查显示WBC 6000/L，血尿酸9.8 mg/dL。服药后因出现粒细胞减少给予停药。病毒感染和自身免疫疾病检查显示：无EB病毒、巨细胞病毒或人类免疫缺陷病毒感染；抗核抗体（ANA）和抗可提取核抗原抗体（anti-ENA）阴性。住院期间骨髓检查显示：髓系成分显著减少，但无血液肿瘤表现；骨髓染色体核型分析正常。 患者否认放疗或化疗暴露史。停用非不索坦17天，患者中性粒细胞减少症明显改善（WBC 2100/μL，嗜中性粒细胞66%），未见粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。出院后随访，WBC和分类计数完全正常。

粒细胞缺乏症的典型特征为外周嗜中性粒细胞计数减少，低于500/μL，大多数成年患者由药物不良反应引起。除化疗外，最常见的导致粒细胞缺乏症的药物为抗甲状腺药物。临床表现为感染引起的发热，即发热性中性粒细胞减少症，上呼吸道感染是最常见的感染因素。药物所致粒细胞缺乏症的最重要的管理方法为确定致病药物并及时停用相关药物，给予广谱抗生素治疗感染。该患者在服用非布索坦之前WBC正常，服用非布索坦后2.5个月出现粒细胞缺乏症。因其他药物患者使用时间长达数年，粒细胞减少不可能是由其他使用药物所致。此外，患者无病毒感染和自身免疫性疾病；骨髓检查排除血液疾病。高度怀疑粒细胞缺少由非布索坦所致，立即停用非布索坦，17天后嗜中性粒细胞计数恢复正常。

有关CKD患者使用非布索坦出现粒细胞缺乏症的报道有2例，一例为74岁肝硬化伴CKD 3期患者，服用非布索坦10 mg/d治疗高尿酸血症11天后出现中性粒细胞减少，绝对中性粒细胞计数仅为600/μL。另1例为68岁CKD第5期糖尿病肾病患者，服用非布索坦10 mg/d 3天后，嗜中性粒细胞计数从5700降至500/L。2例患者在停药5-7天后，嗜中性粒细胞计数显著增加。

ESRD和血液透析患者使用非布索坦可改善内皮功能障碍、降低血清尿酸水平和氧化应激。但研究表明CrCl< 30 mL/min的患者使用非布索坦可能会出现粒细胞缺乏症罕见不良反应。药物诱导的粒细胞缺乏症的机制尚不明确，还需进一步研究证实。晚期CKD或ESRD患者使用非布索坦时，初次治疗期间应常规进行血液监测。