乐伐替尼与依维莫司联合治疗转移性肾细胞癌的1b期临床试验

研究发现了肾细胞癌（RCC）发展的两个关键细胞信号通路：血管内皮生长因子（VEGF）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）。这两个通路是肿瘤细胞存活所必需，靶向该信号通路的阻断剂作用于瘤细胞后，可以有效导致瘤细胞的死亡。几种抑制VEGF通路的药物已显示出转移性RCC的临床获益，如索拉非尼，舒尼替尼等。抑制mTOR通路的依维莫司（everolimus）和替西罗莫司也显示出转移性RCC的临床获益。在经治转移性RCC患者中，依维莫司的部分反应（PR）率为1.8％，没有完全反应（CR），总生存期为14.8个月。依维莫司曾被认为是经治RCC患者的参考标准治疗，但大多数患者的肿瘤反应通常不完全且较短暂。

理论上来说，靶向VEGF和mTOR介导通路的药物组合可以同时阻断在RCC中激活的两种关键信号传导通路，并可能克服对单药治疗的耐药。乐伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、乐卫玛、仑伐替尼、Lenvima）是一种靶向VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT和RET原癌基因的口服多酪氨酸激酶受体抑制剂。在1期和2期的研究中，已证明乐伐替尼在多种实体瘤（包括晚期RCC）中具有抗肿瘤活性，毒性可耐受。

在随机，开放性1b/2期研究中，研究人员评估了依维莫司与乐伐替尼联合用于不可切除性或转移性RCC患者。1b期部分的主要目标是确定剂量限制毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）以及2期研究的最佳剂量。

共入组20名患者。患者的平均年龄为58.4岁（标准差，6.29），大多数患者（90％）的年龄小于65岁。所有患者均为白人，70％为男性，85％至少接受过一次抗VEGF治疗。既往RCC治疗方案的中位数为1.5（范围0-4）。

治疗持续时间、剂量限制毒性和最大耐受剂量

总体来讲，中位治疗持续时间为19.0周（范围1-69）；组1、组2、组3中位治疗持续时间分别为32.0周（1-68）、16.0周（1-69）和3.5周（2-5）。治疗周期的中位数为5.5（范围1-18）。由于疾病进展以外的原因中断治疗的患者比例为30％（6/20）：组1中1名（14％）患者，原因是“其他——临床恶化”;组2中3名（27％）患者[2名患者，原因是不良事件（AE）；1名患者，原因是撤回知情同意];组3中有2名（100％）患者（1名患者，原因是AE；1名患者，原因是患者选择）。需要减少乐伐替尼剂量的有10名（50％），需要中断治疗的有14名（70％）。没有患者需要减少依维莫司剂量；9名患者需要中断依维莫司治疗。最低剂量组中，需要减少乐伐替尼剂量的患者比例最少（组1：29％;组2：64％;组3：50％）；在3组中，需要中断治疗的患者比例相当（组1：71％;组2：73％;组3：50％）。

组2的给药方案（乐伐替尼18 mg每日一次，依维莫司5 mg，每日一次，）被确定为MTD。

安全性

在安全性人群中共纳入20名接受至少一剂研究治疗且进行基线后安全性评估≥1次的患者。90％（n=18）的患者发生治疗期间不良事件AE（TEAE），其中大多数是1/2级。15名（75％）患者报告了3/4级AE。一名患者报告5级胆管炎（组1），研究者认为与研究药物无关，该AE发生于最后一次服用乐伐替尼后11天。

最常见的治疗相关AE是疲劳（60％）、粘膜炎症（50％）、腹泻、高血压、恶心、蛋白尿和呕吐（各40％）。最常见的≥3级治疗相关AE是高甘油三酯血症（15％）、蛋白尿（15％）、腹泻和疲劳（各10％）。组2中的3名患者（3/11）发生高甘油三酯血症和蛋白尿，但在组1或组3中未报告。

肿瘤反应

在数据截止时，经研究者评估，部分反应PR率为30％（95％CI 11.9-54.3，组1：n=6;组2：n=2;组3：n=4）。没有观察到完全反应CR。在MTD和低剂量组中，在6/18名患者（33％）中观察到部分反应PR，并且在15/18名患者中观察到疾病稳定SD或部分反应PR，疾病控制率DCR为83.3％。4名患者持续疾病稳定SD。组2和组1的中位无进展生存期（PFS）为330天（95％CI 157-446;约10.9个月），而6个月和12个月时的PFS率分别为72.1％（95％CI 48.8-95.4％）和49.5％（95％CI 22.7-76.2％）。

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