奥希替尼在经治T790M阳性晚期非小细胞肺癌中的应用：AURA研究II期扩展部分

对于携带EGFR突变（EGFRm）晚期肺癌患者，推荐的一线治疗方法是表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），这已经得到了多项III期研究结果的支持。尽管一线EGFR-TKI的初始反应率较高，中位无进展生存期（PFS）也可达10-14个月，但患者大多数（如果不是100%）会出现耐药。此类患者约50％至60％携带EGFR T790M耐药突变。

奥希替尼（泰瑞沙、Osimertinib、Osicent、AZD9291）是一种口服的不可逆第三代EGFR-TKI，对EGFR突变和EGFR T790M耐药突变有选择性。

奥希替尼AURA研究（NCT01802632）的I期部分显示了口服剂量20-240mg的临床活性。选定用于进一步II期评估的最佳剂量为每天一次80mg。I期研究结果表明，T790M阳性和未检测到T790M的非小细胞肺癌（NSCLC）患者均观察到奥希替尼的治疗获益，但T790M阳性患者的反应率更高（客观反应率[ORR]，61％对21％）。研究人员报告了AURA扩展II期研究的各项研究终点，包括：经独立的盲法中央复审（BICR）客观反应率ORR，反应持续时间（DoR）和无进展生存期（PFS）。

这项奥希替尼I/II期、开放性、多中心研究，在使用EGFR-TKI药物（±其他抗癌方案）治疗后进展的晚期NSCLC患者中进行，患者来自全球46个研究中心。患者年龄至少18岁（日本≥20岁），组织学或细胞学证实为非小细胞肺癌（NSCLC），确认EGFR-TKI敏感EGFR突变。

研究期间，共筛查了401例患者，327例患者的样本符合T790M检测资格，其中324例（99％）检测给出结果有效；207例（64％）T790M检测阳性。T790M检测率与末次EGFR-TKI治疗无关（吉非替尼，69％;厄洛替尼，68％;阿法替尼，68％）。

共计211例患者接受了奥希替尼治疗（61例为二线治疗，140例为三线或三线以上治疗）；3例患者在基线时没有可测量病灶，不计入可评估反应集（n=198）。25例患者被纳入中枢神经系统CNS反应分析集。

治疗持续时间

在分析时，中位治疗持续时间为13.2个月（范围，0.1至17.6个月）。经过研究者评估，106例患者在放射学进展后仍然存活，其中79例患者在第一次放射学进展后继续接受奥希替尼治疗至少7天，中位持续时间为3.4个月。106例患者中有48例在进展后另外接受了至少一种抗癌治疗。

肿瘤反应

在198例患者中，客观缓解率ORR为62％（198例患者中122例;95％CI，54至68），疾病控制率DCR为90％（198例患者中179例;95％CI，85至94）。在所有预定亚组中观察到ORR为53％-68％。二线治疗与三线或三线以上治疗队列（62％和61％）和常见EGFR-TKI敏感突变状态队列（外显子19缺失，64％;L858R，57％）亚组之间的ORR相似。

总体而言，122例反应者中有99例（81％）在6±1周第一次预定的随访RECIST1.1扫描时有反应。大多数患者肿瘤缩小（94％）。靶病变较基线缩小的最大百分比平均值为-42.7％。

截止到分析时，出现客观反应的122例患者中，46例（38％）进展或死亡。中位反应持续时间DoR为15.2个月（95％CI，11.3至不可计算[NC];范围为1.4至15.3个月）。

数据截止时，201例患者中有107例（53％）已经进展或死亡，其中114例进展时正在接受治疗；3例患者在进展前停用奥希替尼，因此未进行截尾。中位数PFS为12.3个月（95％CI，9.5至13.8）;二线治疗与三线或三线以上治疗队列分别为11.0个月（95％CI，6.7到NC）和12.4个月（95％CI，9.5到15.5）。在第6、9和12个月时患者无进展的比例分别为70％、58％和52％。

奥希替尼在中枢神经系统转移患者中的活性

入组时，74例患者存在中枢神经系统CNS转移。存在CNS转移患者的中位PFS短于无转移患者（中位数，7.1个月[95％CI，4.2~12.3]v 13.7个月[95％CI，11.0~NC]）。在CNS反应分析集中，客观缓解率ORR为64％（25例患者中的16例;95％CI，43至82）;4例患者完全反应，12例患者部分反应。大多数患者肿瘤缩小。

对于EGFR-TKI治疗后进展的EGFR-T790M晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，奥希替尼的客观缓解率较高，无进展生存期显著延长，肿瘤反应持久。

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