乐伐替尼治疗分化型甲状腺癌和晚期肾细胞癌

分化型甲状腺癌（DTC）是一种发病率较高的恶性肿瘤。在2006年至2010年间，男性发病率每年增长5.4％，女性为6.5％。分化型甲状腺癌（包括乳头状癌、滤泡状腺癌）占所有甲状腺癌的90％，这种癌症的预后较好，其治疗以手术为主，术后往往需要采取碘131治疗和TSH抑制治疗。

局部复发或转移风险高的患者（其占临床疾病患者的不到10％）通常考虑放射性碘治疗。已确定其中三分之二的患者对RAI无反应（RAI难治性DTC）。RAI难治性DTC患者的10年总生存率为19％。2013年之前，美国食品和药物管理局（FDA）批准的唯一治疗选择是多柔比星（doxorubicin）；随着靶向治疗的发展，这一情况正在发生变化。第一个获批用于治疗RAI难治性DTC的靶向药物是索拉非尼。

肾细胞癌（RCC）占所有癌症的2.6％。局部RCC的主要治疗方法为根治性肾切除术（手术切除肾脏、同侧肾上腺和淋巴结）。对于局部晚期疾病高风险的患者，但化疗和免疫调节剂辅助治疗无法提供有效的反应，导致预后不良（晚期RCC患者对单独化疗的反应率仅为4％-6％）。鉴于传统疗法的反应率有限，需要积极寻找新疗法。

新型靶向治疗药物有望显著改善难治性癌症（如DTC和RCC）的治疗选择。乐伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、乐卫玛、仑伐替尼、Lenvima）是一种口服多受体酪氨酸激酶抑制剂，最初于2015年2月批准用于治疗复发性或RAI难治性DTC。2016年5月，该药物还获得批准，与依维莫司联合用于治疗既往接受过抗血管生成治疗的晚期RCC患者。

临床试验

分化型甲状腺癌

SELECT是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，评估了乐伐替尼治疗复发性/或难治性DTC的效果。研究开始前12个月内出现疾病进展的392名局部复发性或转移性RAI难治性DTC患者，以2：1的比例随机分配至治疗组和安慰剂组。治疗组每天接受24mg乐伐替尼治疗。

主要疗效结果是根据实体瘤反应评估标准（RECIST）判定的无进展生存期（PFS）。次要终点包括客观反应率（ORR）和总生存期（OS）。研究显示，与安慰剂组（3.6个月）相比，乐伐替尼组在PFS方面实现了统计学上显著的改善（18.3个月，风险比[HR]，0.21;95％置信区间[CI]=0.16-0.28;p<0.001）。与安慰剂组（2％）相比，乐伐替尼组的ORR也产生统计学显著的改善（65％，p<0.001）。在数据截止时，中位OS两治疗组都还没有达到。

既往接受过VEGF抑制剂治疗的患者亚组（占参与研究患者的25％）中，乐伐替尼可显著改善PFS（中位数，15.1个月，安慰剂组为3.6个月;HR，0.22;95％CI=0.12-0.41）。这些结果表明，乐伐替尼作为转移性/RAI难治性DTC的一线和二线疗法效果显著。

肾细胞癌

根据II期研究的结果，美国FDA批准乐伐替尼与依维莫司联合使用，用于治疗既往接受过抗血管生成治疗的晚期RCC。联合疗法被授予突破性疗法认定。

在5个国家进行的一项随机、多中心、开放性II期研究分析乐伐替尼和依维莫司的效果。研究旨在确定3个治疗组中的PFS：单用乐伐替尼（每日一次24 mg），乐伐替尼加依维莫司（每日一次18 mg，每日一次5 mg），单用依维莫司（每日一次10 mg）。以28天为一个周期连续给药，直至疾病进展或产生不可接受的毒性。

自2012年3月至2013年6月，153名患者被随机分入单用乐伐替尼（n=52）、乐伐替尼加依维莫司（n=51）和单用依维莫司（n=50）3个治疗组。该研究发现，与单用依维莫司（5.5个月，p=0.0005）相比，乐伐替尼加依维莫司可显著改善PFS（14.6个月），单用乐伐替尼的PFS为7.4个月（p=0.12）。该研究还发现，与单用依维莫司相比，单用乐伐替尼显著延长PFS（HR，0.61;95％CI=0.38-0.98;p=.048）。与单用依维莫司（4％）相比，乐伐替尼加依维莫司组的ORR也产生统计学显著的改善（43％，p<0.0001），与单用乐伐替尼（27％;p=0.10）相比，ORR仅有数值上的改善。

独立评估支持乐伐替尼加依维莫司相比单用依维莫司治疗转移性RCC患者的PFS获益。数据表明乐伐替尼组合疗法和单用乐伐替尼均可产生足够的反应，但ORR分析表明组合疗法可能更有效。

不良反应

在乐伐替尼的III期SELECT试验中，超过40％患者发生的主要不良反应是高血压（67.8％），腹泻（59.4％），疲劳或虚弱（59.0％），食欲下降（50.2％），体重减轻（46.4％）和恶心（41.0％）。37例服用乐伐替尼的患者（14.2％）和3例服用安慰剂的患者（2.3％）因不良反应中断治疗。

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