吉非替尼治疗非小细胞肺癌生存期延长的预测因子：EGFR突变

肺癌长期以来一直是癌症死亡的主要原因。肺癌分为两种形态类型：小细胞肺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）。NSCLC可进一步细分为腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。

吉非替尼（Gefitinib、Geftinat、Iressa、易瑞沙、ZD1839）是一种口服小分子药物，可特异性抑制EGFR酪氨酸磷酸化。临床试验表明，对吉非替尼的反应存在显著差异。在女性、非吸烟者、腺癌患者和日本患者中的临床反应率较高。长期以来一直在研究决定吉非替尼敏感性的因素。

最近报道，肺腺癌亚组中存在EGFR突变，并且EGFR突变肿瘤对吉非替尼或厄洛替尼（另一种EGFR抑制剂）高度敏感。此外，女性、非吸烟者、日本腺癌患者中EGFR突变发生率明显较高。这些特征与吉非替尼的良好反应者一致。

在这项研究中分析了NSCLC术后复发接受吉非替尼治疗的患者。分析肿瘤样本中EGFR基因的突变，并将EGFR突变与吉非替尼的有效性（包括肿瘤反应和患者生存）相关联。

EGFR突变

在59名患者中，33名（56％）检测到EGFR基因突变（缺失17，点突变15，插入1）。详情如上图所示。

与先前报道一致，EGFR突变与腺癌、女性和从不吸烟显著相关。突变与患者的年龄或疾病分期无关。此外，EGFR突变患者从手术到复发的中位时间（362天）与没有EGFR突变的患者（363天;P=.8265）几乎相同。

吉非替尼治疗后的临床改善

59名患者中有41名在复发时有可测量病灶，并进行了影像学检查。其中，20名患者在吉非替尼治疗后显示肿瘤明显缩小，肿瘤直径减少至少30％（11名肺转移，2名胸膜播散性结节，2名肝转移，2名纵隔淋巴结肿大，2名脑转移，1名胸壁肿瘤）；17名患者肿瘤大小增加，4名患者的肿瘤大小没有变化。

32名患者的基线CEA高于正常上限（5 ng/mL）。3名、12名和5名患者的血清CEA水平分别变化至基线水平的<10％、<50％和>50％；12名患者的CEA水平升高。将影像学研究的结果与CEA结合并根据研究人员的标准判断，吉非替尼治疗26名（52％）有效，24名（48％）无效，9名患者无法评估。

这两种评价标准之间有很好的相关性。影像学研究和CEA水平的变化在全部患者中均未发生冲突。在17名病灶可测量且基线CEA水平升高的患者中，治疗后肿瘤缩小的11名患者CEA水平降低，肿瘤增大的5名患者CEA水平均增加，另有1名肿瘤大小未变化的患者（P<.001，Fisher精确检验），支持判断标准的有效性。

研究人员探究了吉非替尼有效性与各种临床和病理特征之间的关系。从不吸烟者和腺癌患者吉非替尼反应的发生率显著较高。尽管女性和未接受过化疗的患者有更敏感的趋势，无法通过性别或既往化疗观察到吉非替尼敏感性的显著差异，可能是因为样本量较小。

吉非替尼治疗的临床反应与EGFR突变的关系

通过影像学研究和CEA水平判断，对吉非替尼治疗反应的EGFR突变发生率如上表所示。

在治疗后肿瘤缩小的20名患者中，19名（95％）携带EGFR基因突变。另一方面，在吉非替尼肿瘤增大的17名患者中有2名（12％）携带EGFR突变（P<.001，Fisher精确检验）。3名患者L703、L1492和L1362携带EGFR突变（分别为delE746-A750、L858R和E746-S752insA）。在CEA水平升高的12名患者中，3名（25％）携带EGFR突变（P=.004，Fisher精确检验）。

在29名EGFR突变患者中，吉非替尼对24名有效，而21名无突变患者只有2名有效（P<.0001）。值得注意的是，del746-750用于预测吉非替尼反应可能优于L858R突变。与没有突变的患者相比，吉非替尼治疗后EGFR突变患者生存时间更长（P=.0053）。EGFR突变是吉非替尼临床获益的良好预测因子。

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