AZD9291最新说明书

奥希替尼（AZD9291）说明书，通用名称：奥希替尼，商品名称：泰瑞沙，全部名称：奥希替尼,泰瑞沙，奥斯替尼，塔格瑞斯，AZD9291，Osimertinib，Tagrisso，Tagrix，Osicent。AZD9291适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。

【AZD9291用法用量】AZD9291应由在抗肿瘤治疗方面富有经验的医生处方使用，在使用AZD9291治疗局部晚期或转移性NSCLC前，首先需要明确EGFR T790M突变的状态。应采用经过充分验证的检测方法确定存在EGFR T790M突变方可使用AZD9291治疗。

【AZD9291剂量】AZD9291的推荐剂量为每日80mg，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性，如果漏服AZD9291，1次，则应补服AZD9291，除非下次服药时间在12小时以内，AZD9291应在每日相同的时间服用，进餐或空腹时服用均可。

【AZD9291剂量调整】根据患者个体的安全性和耐受性，可暂停用药或减量。如果需要减量，则剂量应减至40mg，每日1次。

【特殊人群】无需因为患者的年龄、体重、性别、种族和吸烟状态对剂量进行调整。

【肝功能损害】轻度肝功能损害(总胆红素<正常值上限(ULN)且谷草转氨酶(AST)达1至1.5xULN；或总胆红素达1至1.5xULN，AST不限)患者无需进行剂量调整，但此类患者仍应慎用AZD9291。中重度肝功能损害患者使用AZD9291的安全性和有效性尚不明确。在获得更多信息前，不建议中重度肝功能损害患者使用AZD9291。

【肾功能损害】轻中度肾功能损害患者使用AZD9291时无需进行剂量调整。重度肾功能损害患者使用AZD9291的数据有限。终末期肾病(经Cockcroft 和 Gault方程计算的肌酐清除率(CLcr)<15mL/min)或正在接受透析的患者使用AZD9291的安全性和有效性尚不明确。患有重度或终末期肾功能损害的患者应慎用AZD9291。

【AZD9291给药方法】AZD9291为口服使用。AZD9291应整片和水送服，不应压碎、掰断或咀嚼。如果患者无法吞咽药物，则可将药片溶于50mL不含碳酸盐的水中。应将药片投入水中，无需压碎，直接搅拌至分散后迅速吞服。随后应再加入半杯水，以保证杯内无残留，随后迅速饮用。不应添加其它液体。需要经胃管喂饲时，可采用和上述相同的方式进行处理，只是最初溶解药物时用水15mL，后续残余物冲洗时用水15mL。这30mL液体均应按鼻胃管生产商的说明进行喂饲，同时用适量的水冲洗。这些溶解液和残余液均应在将药片加入水中后30分钟内服用。

【AZD9291注意事项】EGFR T790M突变状态的评价，当考虑使用AZD9291治疗局部晚期或转移性NSCLC时，首先需要明确EGFR T790M突变的状态。应采用经过充分验证的检测方法对采自组织样本的肿瘤DNA或血浆样本中获取的循环肿瘤DNA(ctDNA)进行检测。在对肿瘤DNA(通过组织或血浆样本)的T790M突变状态进行检测时，必须使用稳健、可靠和敏感的检测方法。通过组织或血浆检测后，如果T790M突变为阳性，则提示可使用AZD9291治疗。然而，如果使用的是血浆ctDNA检测，且结果为阴性，则在可能的情况下应再进行组织检测，这是由于血浆检测可能会出现假阴性的结果。

【间质性肺病(ILD) 】在临床研究中，在使用AZD9291的患者曾观察到重度、危及生命或致死性的间质性肺病(ILD)或ILD样的不良反应(如非感染性肺炎)。暂停用药后，上述绝大多数事件均会改善或缓解。临床研究中排除了既往存在ILD病史、药物诱导性ILD、需要类固醇激素治疗的放射性肺炎及临床存在活动性ILD证据的患者。临床研究期间，在接受AZD9291治疗的1221名患者中，有2.9%的患者出现了间质性肺病(ILD)或ILD样的不良反应(如非感染性肺炎)，其中有0.3%的受试者死亡。在两项II期研究期间，接受AZD9291治疗的411名患者中有11名(2.7%)报告了ILD或ILD样不良反应，其中3或4级不良事件占0.7%，有1%的患者死亡。研究期间，有6.2%的日本裔患者出现了ILD，而亚裔患者和非亚裔患者的发生率分别为1.2%和2.4%。仔细检查出现肺部症状(呼吸困难、咳嗽、发热)急性发作和/或不明原因加重的患者，排除ILD。在对这些症状查找病因时，应暂停AZD9291的用药。如果确诊为ILD，则应永久停用AZD9291，并采取必要的治疗措施。

【QTc间期延长】在服用AZD9291的患者中出现过QTc间期延长。QTc间期延长可导致室性快速性心律失常(如尖端扭转型室性心动过速)或猝死的风险增加。AURAex或AURA2研究期间无心律失常事件报告。通过静息心电图(ECG)检测，这两项研究排除了心脏节律或传导方面出现临床显著性异常的患者(如QTc间期>470ms) 。如果可能，患有先天性长QT间期综合征的患者应避免使用AZD9291。患有充血性心力衰竭、电解质异常或使用已知能够延长QTc间期的药物的患者应定期接受心电图(ECG)和电解质的监测。至少两次独立心电图检测提示QTc间期>500ms的患者应暂时停用AZD9291，直至QTc间期<481ms或恢复至基线水平(如基线QTc间>=481ms)，此时可恢复用药，但应按表1进行减量。合并出现QTc间期延长和下列任何一种情况的患者需永久停用AZD9291：尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速、严重性心律失常的症状或体征。

【心肌收缩力改变】AURAex和AURA2临床试验中，具有基线和至少1次随访的LVEF评估的接受AZD9291治疗的患者中2.4%(9/375)发生左心室射血分数(LVEF)下降>10%，且下降至<50%。根据已有临床试验数据，尚不能确定心肌收缩力的改变与AZD9291有因果关系。对于有已知心血管风险及存在可能影响LVEF情况的患者，需要考虑监测心脏功能，包括在基线和服药期间测定LVEF功能。对于AZD9291治疗期间出现心脏事件相关症状和体征的患者，需要考虑心脏监测包括LVEF功能测定。

【男女性避孕】育龄期女性服用AZD9291期间应避免妊娠。此类患者在完成AZD9291治疗后的下列时间内仍应使用有效的避孕措施：女性至少2月，男性至少4个月。合并服用AZD9291后，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。

【妊娠】目前还没有妊娠女性使用AZD9291的数据，或数据非常有限。动物研究提示AZD9291具有生殖毒性(致胚胎死亡、胚胎生长迟缓、新生胎仔死亡。根据作用机制及临床前数据，妊娠女性使用AZD9291时可能对胎儿造成危害。除非患者的临床情况需要采用AZD9291治疗，否则妊娠期间不得使用AZD9291。

【哺乳】目前尚不明确AZD9291或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄。此外，目前也没有充分的信息表明AZD9291或其代谢产物会经动物的乳汁排泄。然而，受乳的胎仔体内检出了AZD9291及其代谢产物，而且对胎仔的生长和存活也产生了不良影响。因此无法排除AZD9291对受乳的婴儿会产生影响。因此，采用AZD9291治疗期间应停止哺乳。

【生育能力】目前尚没有有关AZD9291对人体的生育能力产生影响的数据。动物研究的结果提示，AZD9291对雌性和雄性的生殖器官有影响，而且会损害生育能力。

【AZD9291儿童用药】年龄小于18周岁的儿童或青少年患者使用AZD9291的安全性和有效性尚不明确，目前还没有这方面的数据。

【AZD9291老年用药】临床试验中，411例患者中187例(45%)为65岁或65岁以上，54例患者(13%)为75岁和75岁以上。基于年龄，未观察到有效性存在总体差异。探索性分析显示，与小于65岁的患者相比，在65岁和65岁以上患者中3级和4级不良反应的发生率较高(32% vs 25%)，因不良反应剂量调整更频繁(23% vs 17%)。

【AZD9291药物过量】I/II期临床研究期间，有少部分患者每日服用AZD9291的剂量曾达到240mg，但并未出现剂量限制毒性。在这些研究中，接受每日160mg和240mg的剂量AZD9291的患者其典型的EGFR导致的AE(主要为腹泻和皮疹)的发生频率和严重程度较80mg剂量组出现了增加。但是在人体意外过量服药方面的经验还较为有限。其中的所有病例均为孤立的偶发事件，患者错误地加服了1次药物，并未出现临床后果。AZD9291过量后，尚没有特殊的治疗。如果怀疑药物过量，则应暂停用药，并进行对症治疗。

【AZD9291药代动力学】AZD9291的药代动力学参数在健康受试者和NSCLC患者中进行了鉴定。依据群体药代动力学分析，AZD9291的血浆表观清除率为14.2L/h，表观分布容积为986L，终末半衰期约为48小时。在20至240mg的剂量范围内，AZD9291的AUC和Cmax与剂量成正比。AZD9291每日一次口服15天后达到稳态，暴露蓄积量约为3倍。稳态时，循环血浆浓度在24小时的给药间期内通常会保持在1.6倍的范围之内。

【吸收】口服AZD9291后， AZD9291的血浆峰浓度在中位tmax(最小值-最大值)6(3-24)小时达到，部分患者在给药后的首个24小时内会出现数个峰值。未对AZD9291的绝对生物利用度进行测定。基于一项以80mg剂量在患者中进行的临床药代动力学研究，食物不会对AZD9291的生物利用度产生临床显著性影响。(AUC增加了6%(90% CI -5, 19)，而Cmax下降了7% (90% CI-19, 6))。健康志愿者服用奥美拉唑5天，胃内pH值升高后给予AZD9291，80mg片剂，AZD9291暴露量并未受到明显影响(AUC和Cmax分别增加了7%和2%)，且暴露量比值的90% CI也在80-125%的限值之内。

【分布】经群体药代动力学模型估计，AZD9291的平均稳态分布容积(Vss/F)为986L，提示药物在组织内有广泛分布。由于不稳定性，无法对血浆蛋白结合进行检测，但是根据AZD9291的理化性质，血浆蛋白的结合率可能会较高。研究证实，AZD9291还可以与大鼠和人的血浆蛋白、人血清白蛋白及大鼠和人的肝细胞共价结合。

【特殊人群】在一项群体药代动力学分析中(n=778)，未发现预测的稳态暴露量(AUCss)与下列因素存在临床显著性的关系：患者的年龄(范围：21至89岁)、性别、种族(含白人、亚洲人、日本人、华人和非亚洲非白人)和吸烟状态(当前吸烟者24名，戒烟者232名)。群体PK分析提示，体重是一项很有意义的协变量，和中位体重(62 kg)下的AUCss相比，在90 kg至43 kg的范围内，AZD9291的AUCss会出现-20%至 30%的改变(95%至5%分位值)。如果将体重的极端值考虑在内，则从<43 kg至>90 kg，代谢产物AZ5104的比值范围从11.8%至9.6%不等，而AZ7550比值范围则从12.8%至9.9%不等。上述因体重差异而出现的暴露量的改变不具有临床意义。

AZD9291贮藏，30℃以下保存。