吉非替尼联合紫杉醇和卡铂治疗晚期非小细胞肺癌：III期INTACT 2试验

肺癌是癌症死亡的主要原因。非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的75％以上。吉非替尼（Gefitinib、Geftinat、Iressa、易瑞沙、ZD1839）是一种口服表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。INTACT 2是一项随机、安慰剂对照试验，使用紫杉醇和卡铂±吉非替尼治疗未接受过化疗的晚期NSCLC患者，主要在美国进行（80％）。

INTACT 2试验的主要目标是确定总生存期，次要终点是至进展时间。其他终点包括客观反应率、疾病相关症状和生活质量结果以及不良事件概况分析。

患者特征

共招募了1037名患者，其中约80％在美国。在三个治疗组中患者的基线特征相似。大多数患者（约80％）为转移性IV期，超过50％为腺癌。在退出研究后，每个治疗组中大约20％的患者继续接受化疗。

疗效

每次中期分析时，独立数据监测委员会都建议继续试验。关于生存期，观察到725例事件（吉非替尼500 mg/d，吉非替尼250 mg/d和安慰剂分别有246,232和247例事件），关于至进展时间，观察到637例事件（分别有178,215和244例事件），生存期最短随访12个月，所有其他终点最短随访6个月。

在最终分析中，与紫杉醇和卡铂+安慰剂相比，紫杉醇和卡铂+吉非替尼均未改善总生存期（GOLrank P=.6385）。吉非替尼500 mg/d，吉非替尼250 mg/d和安慰剂组的中位生存期分别为8.7,9.8和9.9个月。1年生存率分别为37％，41％和42％。同样，吉非替尼500 mg/d，吉非替尼250 mg/d和安慰剂各组的中位至进展时间差异无统计学意义（分别为4.6,5.3和5.0个月;GOLrank P=.0562）。

在posthoc多变量分析中，体力状态评分2分、体重减轻、骨和肝转移是生存较差的显著预测因素（P<.05）。性别和脑转移也影响生存。单变量分析每个亚组，观察到总体相似的模式，治疗组之间没有差异（P>0.05，不显著）。

吉非替尼+化疗，各亚组都没有生存优势。然而，在吉非替尼250 mg/d组中，接受化疗≥90天（患者至少接受化疗周期的中位数）的腺癌患者有生存改善的趋势（P=.05），提示吉非替尼单药作为维持疗法的可能效果。尽管这一趋势在其他亚组中仍存在，但差异太小而无统计学意义。

在吉非替尼500 mg/d，吉非替尼250 mg/d和安慰剂组分别观察到0.6％，2.6％和1.2％患者完全反应，总反应率分别为30.0％，30.4％和28.7％，表明治疗组之间没有统计学上显著的疗效差异。

治疗持续时间，剂量依从性和剂量强度

接受吉非替尼250 mg/d或安慰剂治疗的患者，治疗时间长于接受吉非替尼500 mg/d治疗的患者。在吉非替尼500 mg/d组中，剂量中断和减少的次数最高，吉非替尼250 mg/d组和安慰剂组相似。对吉非替尼的总体依从性很高，紫杉醇和卡铂的中位剂量强度在所有治疗组中相似。

安全性和耐受性

大多数不良事件发生在联合治疗期间，许多不良事件（AE）可归因于化疗。最常见的不良事件是胃肠道、皮肤和血液学相关AE。痤疮和皮疹大多数这些事件都是轻度（1级或2级）。在三个治疗组中，血液学不良事件的发生率相似，与化疗的毒性特征一致。吉非替尼没有加剧这些毒性。在吉非替尼500 mg/d，吉非替尼250 mg/d和安慰剂组中，分别有1.5％，2.1％和0.9％的患者出现间质性肺病（ILD）类型事件。呼吸困难和其他肺部不良事件（咳嗽和肺炎等）的发生率在治疗组间大致相似。对于与药物相关的不良事件（可能与吉非替尼或安慰剂有关），皮肤和胃肠道AE存在吉非替尼剂量-反应关系。最常见的3级或4级药物相关不良事件是腹泻和皮疹，吉非替尼500 mg/d组的发生率高于吉非替尼250 mg/d或安慰剂组。

进行posthoc分析以评估有特定皮疹和腹泻事件的患者的生存状态。第一次分析是在有任何等级痤疮、皮疹或皮肤干燥事件患者亚组中进行的。第二项分析是在≥2级事件（特别是痤疮，皮疹，皮肤干燥和腹泻）患者亚组中进行的。posthoc分析均未显示三个治疗组之间有总生存期的差异。

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