乐伐替尼用于进展性碘难治性分化型甲状腺癌

大多数早期分化型甲状腺癌（DTC）患者接受手术治疗后使用放射性碘（RAI）抑制，预后良好；然而，约5％的患者发生RAI难治性DTC，其通常对常规化学疗法无反应，导致长期总生存率（OS）仅为10％。

乐伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、乐卫玛、仑伐替尼、Lenvima）是一种口服多受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂。随机对照试验[E7080-G000-303（本文称为研究303）]等多项临床试验中暴露于乐伐替尼的1108名患者的安全性数据已经公布。

研究303是一项多中心、随机（2：1）、双盲、安慰剂对照试验。研究303招募局部复发或转移性放射性碘（RAI）难治性DTC患者，患者在随机化前12个月内有进展的放射学证据。

在2011年8月5日至2012年10月4日，在欧洲、北美、亚洲或拉丁美洲的117个中心招募患者。该方案将放射性碘（RAI）难治定义为：一个或多个不摄取碘131的可测量病变，虽然摄取碘但在RAI治疗的12个月内进展，或已经接受累积的RAI>600mCi（22GBq），最后一次治疗在研究进入前至少6个月。

患者随机分配接受乐伐替尼24 mg每日一次（n=261）或安慰剂（n=131）治疗。随机化按地理区域（欧洲，北美或其他），既往VEGF/VEGFR靶向治疗（是或否）和年龄（≤65岁或>65岁）进行分层。主要疗效结果指标是独立放射学评价按照实体瘤反应评估标准（RECIST）1.1确定的PFS。

其他疗效结果指标包括客观反应率（ORR）和OS。该研究方案允许分配接受安慰剂的患者在独立审核疾病进展确认后接受开放标签的乐伐替尼。

患者特征

392名患者的中位年龄为63岁；51％是男性；79％是白人；54％的ECOG体力状态评分为0分；24％的患者接受过1种VEGF/VEGFR靶向治疗。几乎所有患者都已转移（99％）。肺转移发生率为89％，淋巴结转移发生率为52％，骨转移发生率为39％，肝转移发生率为18％，脑转移发生率为4％。 83％随机分配接受安慰剂的患者确定进展后接受开放标签的乐伐替尼治疗。

疗效结果

在研究303中，证实了无进展生存期PFS的统计学显着延长（通过实时独立放射学评价确定，HR，0.21;95％CI，0.16-0.28;P<0.001）。乐伐替尼组中位PFS为18.3个月，而安慰剂组为3.6个月。在乐伐替尼组和安慰剂组中，客观反应率ORR分别为65％（95％CI，59％-71％）和2％（95％CI，0％-4％）。大多数患者部分反应；乐伐替尼组中2％的患者完全反应。两组之间总生存期OS无统计学差异。

安全性结果

共分析了1108名晚期实体瘤患者的数据，这些患者在多项临床研究中接受了乐伐替尼作为单药治疗，包括在研究303中随机分配接受乐伐替尼治疗的392名患者。

在研究303中，在乐伐替尼组vs.安慰剂组患者中观察到的最常见的不良事件（按发生率降序排列）是：高血压（73％vs.16％），疲劳（67％vs.35％），腹泻（67％vs.17％），关节痛/肌痛（62％vs.28％），食欲下降（54％vs.18％），体重下降（51％vs.15％），恶心（47％vs.25％），口腔炎（41％vs.8％），头痛（38％vs.11％），呕吐（36％vs.15％），蛋白尿（34％vs.3％），手足综合征（PPE）（32％vs.1％），腹痛（31％vs.11％），发音困难（31％vs.5％）。

用乐伐替尼治疗的患者中有35％发生出血事件，而接受安慰剂治疗的患者比例为18％。乐伐替尼的使用导致甲状腺刺激素（TSH）水平升高；其原因尚不清楚。在基线时TSH水平正常的患者中，57％的接受乐伐替尼治疗患者与14％接受安慰剂治疗的患者的TSH水平大于0.5 mU/L.在接受乐伐替尼的患者中有68％、接受安慰剂的患者中有5％报告导致剂量减少的不良事件。导致乐伐替尼剂量减少的最常见不良事件（至少10％）是：高血压（13％），蛋白尿（11％），食欲减退（10％），腹泻（10％）。在乐伐替尼组中，3-4级不良事件的发生率高于安慰剂组。

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