奥拉帕尼+PD-L1抗体在转移性去势抵抗性前列腺癌中的活性

奥拉帕尼（Lynparza、olaparib）于2014年获美国FDA批准上市。奥拉帕尼已被美国FDA和欧盟批准用于治疗BRCA突变晚期卵巢癌。奥拉帕尼是一种口服多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂，可以利用肿瘤DNA损伤反应途径的缺陷，优先杀死癌细胞。

在这项研究中，使用奥拉帕尼与PD-L1抗体durvalumab联合治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。durvalumab是一种人IgG1-K单克隆抗体，已被美国FDA批准用于治疗尿路上皮癌和非小细胞肺癌。在1期研究中，每12小时口服300mg奥拉帕尼片，每4周静脉注射durvalumab固定剂量1500mg。选择该方案用于II期队列研究。在这里，公布了2期mCRPC队列研究的结果。

患者特征

在2016年5月至2017年5月期间，17名既往接受过恩杂鲁胺和/或阿比特龙治疗的mCRPC患者入组，接受durvalumab加奥拉帕尼治疗。在17名患者中，16名（94％）之前接受过恩杂鲁胺治疗，11名（65％）之前接受了阿比特龙治疗。10名患者（59％）之前曾接受过恩杂鲁胺和阿比特龙。11名患者（65％）曾接受化疗。7名患者（41％）曾接受过疫苗治疗（2名患者接受过PROSTVAC治疗，4名患者接受过sipuleucel-T治疗，另有1名患者接受了上述两种治疗。

安全性

最常见的治疗相关3级或4级不良事件是：贫血（4/17;24％），淋巴细胞减少（2/17;12％），感染（2/17;12％）和恶心（2/17;12％）。4名患者报告免疫相关不良事件（irAE），包括：2名急性单侧听力损伤，1名视神经炎，1名血清阴性滑膜炎伴凹陷性水肿综合征(RS3PE综合征)。所有irAE都用高剂量类固醇治疗。对于视神经炎患者和一名急性单侧听力损伤患者，症状改善至接近完全消退，而RS3PE患者症状完全消退。急性单侧听力损伤的另一名患者需要使用助听器。所有irAE患者均停用Durvalumab，但继续使用奥拉帕尼。没有患者因毒性而退出研究。患者接受中位7个周期治疗（范围：2-17）。

治疗结果和反应的免疫预测因子

17名患者中有9名（53％）PSA下降≥50％（定义为反应者）。按照RECIST v.1.1标准评估，4名患者为放射学反应。对于所有患者，12个月的无进展生存PFS率为51.5％（95％CI：25.7-72.3％）。

DNA损伤修复基因(DDR)突变患者的中位放射学无进展生存期（rPFS）为16.1个月（95％CI：7.8-18.1个月），12个月PFS率为83.3％（95％CI：27.3-94.5％），没有携带突变的患者PFS率为36.4％（95％CI：11.2-62.7％）。

早期的反应指标

患者髓样抑制细胞（MDSC）基线分数与反应相关。基线MDSC百分比≤中位数的患者PFS较长（p=0.041）。与多项化疗试验一样，循环肿瘤细胞（CTC）反应是该免疫治疗试验的早期预测因子。

在第1周期第1天（C1D1，以此类推）、C1D15和C3D1评估EpCAM+CTC。17名患者的基线CTC不同（0-2107细胞/10mL血液）。在C1D15时13/17例患者（76％）、在C3D1时有12/17例患者（71％）CTC计数下降或未发生变化。CTC从C1D1至C1D15无变化或下降的患者无进展生存期PFS长于CTC升高的患者。

早期免疫反应也与临床获益有关。表达CD141的树突细胞（DC）产生IFN-γ并支持CD4+T细胞极化为Th1表型。CD141+DC上CD83的表达是完全成熟DC（mDC）的功能标记，其呈递抗原并诱导T细胞介导的免疫应答。在研究队列中，CD141+mDC上CD83表达从C1D1到C1D15增加的患者PFS较长。

CD8+和CD4+细胞群的变化也可预测反应。CD8+T细胞中Ki67+PD-1+细胞中位百分比>中位数的患者PFS较长，在总CD4+T细胞中Ki67+PD-1+细胞的百分比>中位数的患者也是如此。另一种T细胞活化标志物HLA-DR的表达分析显示，在C3D1时Ki67+HLA-DR CD8+和CD4+T细胞百分比>中位数的患者PFS较长。

反应者的分子特征

在有肿瘤组织的5名患者中，通过免疫组织化学（IHC）染色评估PD-L1表达。其中，1名患者PD-L1表达阳性（3-5％），该患者为反应者（PSA下降≥50％）。在剩余的4名患者中，3名PD-L1阴性，3名均为反应者。剩余一名患者呈弱阳性（1-2％），为无反应者。在另一项CTC分析中，评估10名患者基线CTC的PD-L1表达。这10名患者中的两名表达PD-L1。没有患者观察到PD-L1阳性。

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