尼拉帕尼(Niraparib)的适应症、副作用

尼拉帕尼(Niraparib、Zejula、尼拉帕利)是由英国葛兰素史克公司研发的口服聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂。它通过抑制PARP酶活性，阻断肿瘤细胞DNA损伤修复，触发细胞凋亡，从而延缓肿瘤进展。该药适用于铂类化疗后完全或部分缓解的复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗，且无需考虑BRCA基因突变状态，显著延长患者无进展生存期。

尼拉帕尼适应症

1、HRD阳性晚期卵巢癌一线维持治疗

尼拉帕尼用于一线铂类化疗后达到完全缓解或部分缓解、同源重组缺陷（HRD）阳性的成人晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌患者维持治疗。HRD阳性定义符合以下任意一项：

致病性或疑似致病性BRCA基因突变；

基因组不稳定性。

需依据FDA批准的伴随诊断检测筛选适用患者。

2、胚系BRCA突变复发性卵巢癌维持治疗

尼拉帕尼用于铂类化疗后达到完全/部分缓解、致病性或疑似致病性胚系BRCA突变（gBRCAm）成人复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌维持治疗。

需依据FDA批准的伴随诊断检测筛选适用患者。

尼拉帕尼用法用量

1、推荐用法用量

持续用药直至疾病进展或出现不可耐受毒性。

每日固定时间服药，整片吞服，不可咀嚼、压碎、掰开；可空腹或随餐服用。睡前服药可缓解恶心症状。

漏服无需补服，次日按时正常服药；服药后呕吐，不追加额外剂量。

HRD阳性晚期卵巢癌一线维持

体重＜77kg或血小板＜150000/μL：每日口服200mg。

体重≥77kg且血小板≥150000/μL：每日口服300mg。

末次铂类化疗后12周内启动本品治疗。

胚系BRCA突变复发卵巢癌维持

推荐剂量：每日口服300mg。

末次铂类化疗后8周内启动本品治疗。

3、不良反应相关剂量调整

根据不良反应情况，采取暂停用药、减量、永久停药处理。

4、肝功能不全患者剂量调整

中度肝功能不全（总胆红素1.5~3倍正常值上限，任意AST水平）。

无论体重、血小板情况，每日固定200mg。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

密切监测血液毒性，按需下调剂量。

尼拉帕尼不良反应

接受尼拉帕尼治疗患者中，发生率≥10%的常见不良反应包括：恶心、血小板减少、贫血、疲乏、便秘、肌肉骨骼疼痛、腹痛、呕吐、中性粒细胞减少、食欲下降、白细胞减少、失眠、头痛、呼吸困难、皮疹、腹泻、高血压、咳嗽、头晕、急性肾损伤、尿路感染、低镁血症。

尼拉帕尼禁忌症

尚不明确。

尼拉帕尼注意事项

1、骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病

已有接受尼拉帕尼治疗的患者报告发生骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病（MDS/AML），包含致死病例。

PRIMA研究：中位随访6.1年，HRD阳性人群中，尼拉帕尼组245例患者里8例（3.3%）发生MDS/AML，安慰剂组125例患者里3例（2.4%）发生。继发MDS/治疗相关AML患者，尼拉帕尼用药时长5.5个月～5年不等。

NOVA研究：胚系BRCA突变人群中，尼拉帕尼组136例患者里10例（7%）发生MDS/AML，安慰剂组65例患者里2例（3%）发生。继发相关血液肿瘤患者用药时长3.6个月～5.9年不等。

所有继发MDS/AML患者既往均接受过铂类化疗、其他DNA损伤药物或放疗。

疑似MDS/AML或长期难以恢复血液毒性时，请转诊血液科进一步检查；确诊MDS/AML后永久停用尼拉帕尼。

2、骨髓抑制

尼拉帕尼治疗可出现血小板减少、贫血、中性粒细胞减少、全血细胞减少等血液学不良反应。

PRIMA研究：尼拉帕尼组≥3级血小板减少、贫血、中性粒细胞减少发生率分别为39%、31%、21%；因上述不良反应停药比例分别为4%、2%、2%。按体重、基线血小板调整起始剂量后，≥3级血液异常降至22%、23%、15%，停药率降至3%、3%、2%。

NOVA研究：尼拉帕尼组≥3级血小板减少、贫血、中性粒细胞减少发生率29%、25%、20%；对应停药率3%、1%、2%。

患者需从上一轮化疗血液毒性恢复至≤1级后，方可启动尼拉帕尼。用药第1个月每周复查血常规，后续11个月每月复查，之后定期监测。若暂停用药28天血液毒性仍未恢复，永久停药并转诊血液科，完善骨髓穿刺、染色体核型检查。

3、高血压及心血管影响

用药患者可出现高血压、高血压危象。

PRIMA研究：尼拉帕尼组3~4级高血压发生率6%，安慰剂组1%；首次发病中位时间43天，持续中位12天，无患者因高血压停药。NOVA研究：尼拉帕尼组3~4级高血压发生率9%，安慰剂组2%；首次发病中位77天，持续中位15天，停药率＜1%。

用药前2个月每周监测血压、心率，第1年内每月监测，之后定期随访。重点监测冠心病、心律失常、高血压病史患者。按需使用降压药，必要时下调尼拉帕尼剂量。

4、后部可逆性脑病综合征

临床试验2165例患者中0.1%出现后部可逆性脑病综合征（PRES），上市后也有相关病例报告。症状包括癫痫、头痛、意识改变、视力障碍、皮质失明，可合并高血压。需脑部磁共振MRI确诊。

全程监测PRES相关症状，疑似发病立即永久停药并对症治疗。既往发生PRES患者重启用药安全性尚不明确。

5、胚胎-胎儿毒性

基于作用机制，尼拉帕尼可严重损害胎儿。本品具有基因毒性，作用于分裂活跃细胞，可致畸、致死胎。因此未开展动物生殖发育试验。

告知孕妇胎儿相关风险；育龄女性治疗期间+末次用药后6个月内严格有效避孕。

尼拉帕尼特殊人群用药

1、妊娠

本品可致胎儿损伤，尚无孕妇用药安全数据。

2、哺乳期

尚无药物经母乳分泌、影响哺乳婴儿的数据。用药期间+末次用药后1个月内禁止哺乳。

3、育龄男女

用药前育龄女性必须排除妊娠。

女性：治疗期间及停药后6个月严格避孕。

男性：动物试验提示本品可能损伤男性生育能力。

4、儿童用药

儿童安全性与疗效尚未确立。

5、老年用药

PRIMA、NOVA研究中65岁以上患者占35%~39%，75岁以上占8%~10%。老年与年轻患者整体疗效、安全性无显著差异，但不排除高龄患者敏感度更高。

6、肝功能不全

中度肝不全：无论体重、血小板，每日固定200mg，密切监测骨髓毒性按需减量。

轻度肝不全：无需调整剂量。

重度肝不全：药代动力学未知，不推荐使用。

尼拉帕尼药物相互作用

尚不明确。

尼拉帕尼药物过量

尚不明确。

尼拉帕尼药代动力学

在获批最高推荐剂量300mg时，尼拉帕尼血浆峰浓度（Cmax）平均值（±标准差）为603（±343）ng/mL。每日给药剂量在30mg（获批最低推荐剂量的0.15倍）~400mg（获批最高推荐剂量的1.3倍）范围内时，尼拉帕尼稳态血浆峰浓度、药时曲线下面积（AUC）随剂量呈正比例升高。在获批推荐剂量下，尼拉帕尼体内暴露量蓄积倍数约为2倍。

吸收

尼拉帕尼绝对生物利用度约73%。血浆药物达峰时间（Tmax）在服药后5小时内。

食物影响：高脂餐（800~1000千卡，脂肪占比50%）同服后，尼拉帕尼血浆峰浓度升高11%，药时曲线下面积升高28%。

分布

尼拉帕尼与人血浆蛋白结合率为83%。尼拉帕尼表观口服分布容积（Vd/F）平均值（±标准差）为1220（±1114）L。

消除

尼拉帕尼表观口服总清除率（CL/F）为15.9（±3.8）L/h，平均半衰期（t1/2）为50（±15）小时。

代谢

尼拉帕尼经羧酸酯酶代谢生成主要无活性代谢产物M1，该产物后续发生葡萄糖醛酸化代谢。

排泄

单次口服300mg放射性标记尼拉帕尼后，给药剂量48%经尿液排出（其中11%为原型药物），39%经粪便排出（其中19%为原型药物）。