坦罗莫司对晚期肾细胞癌有效果吗？

坦罗莫司（坦西莫司）是水溶性的西罗莫司（雷帕霉素）酯化衍生物，前者代谢后产生的西罗莫司能结合于细胞蛋白FKBP12（FK506结合蛋白），形成的复合物能结合mTOR的结构域，阻断mTOR信号，从而抑制蛋白的合成而导致G1期停滞，进而调节细胞循环和血管发生的进程。今天咱们就来详细了解一下坦罗莫司（坦西莫司）对晚期肾细胞癌有效果吗？

Global Advanced Renal Cell Carcinoma(ARCC)试验是一个开放式多中心I期临床研究,有626例初治高危的转移性肾癌人组，随机分为3组:坦罗莫司（坦西莫司）15mg/周静注组、干扰素α(Interferon-α,IFN-αx)300万U(逐渐加量至18万U)每周三次皮下注射组及坦罗莫司15mg/周静注加IFN-α 600万U每周三次皮下注射组。主要终点是三组的总生存期。 

2组患者至少具有下列6个不良预后因子中的3项:①ECOG评分大于0或1分时。②LDH水平超过15倍正常值上限。③调整血清钙超过10mg/dL。④血红蛋白水平低于正常值下限的。⑤从最初诊断时到开始免疫或化学治疗少于一年的。⑥多器官转移。74%为高危组患者,26%为中危组患者。 

研究结果显示：坦罗莫司（坦西莫司）药组与IFN-α单药组相比患者具有更长的总生存期(overall survival , OS)(死亡风险比(HR)为0.73; 95%CI为[0.58~0.92],P=0.008))和无进展生存期(progression-free survival,PFS)(P<0.001)。联合治疗组与干扰素-α单药组比较OS延长差异不显著(HR:0.96 , 95%CI [0.76~1.20],P=0.70)。干扰素-α组、坦罗莫司组和联合治疗组的中位生存期分别为7.3月(95%CI为[6.1~8.8])、10.9月(95%CI为[8.6~12.7])和8.4月(95%CI为[6.6~10.3]) ;3组的客观反应率分别为4.8%、8.6%和8.1%。

坦罗莫司（坦西莫司）是一种mTOR(雷帕霉素靶蛋白)的抑制剂。坦罗莫司与一种细胞内蛋白(FKBP-12)结合，而蛋白-药物复合物抑制控制细胞分裂的mTOR的活性。mTOR活性的抑制作用导致在被处理肿瘤细胞中一种G1生长停滞。当mTOR被抑制，其磷酸化p70S6k和S6核糖体蛋白能力，在PI3激酶/AKT通路中mTOR的下游被阻断。在用肾细胞癌细胞株体外研究，西罗莫司脂化物抑制mTOR的活性和导致缺氧诱导因子HIF-1和HIF-2α，和血管内皮生长因子水平减低。

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