奥巴捷(特立氟胺片)

1、肝中毒

在上市后接受奥巴捷(特立氟胺片)治疗的患者中，曾有发生具有临床意义且可能危及生命的肝损伤的报告，包括出现需要移植的急性肝功能衰竭。患有既往肝病的患者和服用其他肝毒性药物的患者在服用奥巴捷(特立氟胺片)时发生肝损伤的风险可能增加。在奥巴捷(特立氟胺片)治疗期间，任何时候都可能发生具有临床意义的肝损伤。

已有急性或慢性肝病的患者，或在开始治疗前血清丙氨酸转氨酶(ALT)高于正常值上限(ULN)两倍的患者，通常不应接受奥巴捷(特立氟胺片)治疗。严重肝功能损害患者禁用奥巴捷(特立氟胺片)。

在针对成年患者的安慰剂对照试验中，在治疗期间，接受奥巴捷(特立氟胺片)7毫克和14毫克治疗的患者中有61/1045 (5.8%)和62/1002 (6.2%)以及接受安慰剂治疗的患者中有38/997 (3.8%)的ALT高于ULN三倍。这些升高大多发生在治疗的第一年内。半数病例在未停用药物的情况下恢复正常。在临床试验中，如果在连续两次检测中ALT升高超过ULN三倍，则停用奥巴捷(特立氟胺片)，并对患者进行加速清除程序。在对照试验中接受停药和加速消除治疗的患者中，有一半在2个月内恢复正常或接近正常值。

在针对成人患者的对照试验中，一名患者在开始接受奥巴捷(特立氟胺片) 14毫克治疗5个月后出现ALT(ULN病)32倍和黄疸。患者住院5周，在血浆置换和消胆胺加速清除程序后康复。不能排除该患者奥巴捷(特立氟胺片)诱导的肝损伤。

在开始奥巴捷(特立氟胺片)治疗前6个月内获取血清转氨酶和胆红素水平。在开始奥巴捷(特立氟胺片)治疗后的六个月内，每月至少监测一次ALT水平。当奥巴捷(特立氟胺片)与其他具有潜在肝毒性的药物联合用药时，考虑进行额外监测。

如果确认血清转氨酶升高(大于ULN值的三倍)，则考虑停用奥巴捷(特立氟胺片)。在接受奥巴捷(特立氟胺片)治疗时监测血清转氨酶和胆红素，特别是对于出现提示肝功能不全的症状的患者，如不明原因的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、厌食、黄疸和/或尿暗。如果怀疑肝损伤是奥巴捷(特立氟胺片)诱导的，则停用奥巴捷(特立氟胺片)并开始加速清除程序，每周监测肝脏检查，直至恢复正常。如果因为已经发现了一些其他可能的原因而不太可能出现奥巴捷(特立氟胺片)诱导的肝损伤，则可以考虑恢复奥巴捷(特立氟胺片)治疗。

2、胚胎-胎儿毒性

奥巴捷(特立氟胺片)对孕妇给药时可能会对胎儿造成伤害。在多种动物物种的动物生殖研究中，当血浆中奥巴捷(特立氟胺片)暴露量接近或低于14毫克/天的最大推荐人体剂量(MRHD)时，发生了致畸性和胚胎-胎儿致死性。

奥巴捷(特立氟胺片)禁用于未使用有效避孕方法的孕妇和有生殖潜力的女性。具有生殖潜力的女性在开始使用奥巴捷(特立氟胺片)治疗之前，排除妊娠。告知有生殖潜力的女性在奥巴捷(特立氟胺片)治疗期间和奥巴捷(特立氟胺片)治疗后的加速药物清除程序期间使用有效避孕方法。如果女性在服用奥巴捷(特立氟胺片)时怀孕，则停止奥巴捷(特立氟胺片)治疗，告知患者对胎儿的潜在风险，并执行加速药物清除程序，以使血浆特立氟胺浓度低于0.02毫克/升。

停用奥巴捷(特立氟胺片)后，建议所有有生殖潜力的女性接受加速药物清除程序。接受奥巴捷(特立氟胺片)治疗且希望怀孕的女性必须停用奥巴捷(特立氟胺片)并接受加速药物清除程序，包括验证特立氟胺的血浆浓度低于0.02毫克/升 (0.02微克/毫升)。   希望成为孩子父亲的男性也应停止使用奥巴捷(特立氟胺片)，并接受加速消除程序，或等到确认血浆中奥巴捷(特立氟胺片)浓度低于0.02毫克/升(0.02微克/毫升)时再使用。根据动物数据，奥巴捷(特立氟胺片)的人血浆浓度低于0.02毫克/升(0.02 微克/毫升)时，预计胚胎-胎儿风险最小。

3、奥巴捷(特立氟胺片)的加速消除程序

奥巴捷(特立氟胺片)从血浆中缓慢清除。如果没有加速清除程序，平均需要8个月才能使血浆浓度低于0.02毫克/升，但由于药物清除率的个体差异，可能需要长达2年的时间。在停用奥巴捷(特立氟胺片)之后，可随时使用加速消除程序。可通过以下任何一种程序加速清除:

1)消胆胺8克，每8小时一次，持续11天。如果消胆胺8克一天三次耐受性不佳，可使用消胆胺4克一天三次。

2)口服活性炭粉50克，每12小时一次，持续11天。

如果任一清除程序耐受不良，则治疗天数无需连续，除非需要快速降低奥巴捷(特立氟胺片)的血浆浓度。

11天后，两种治疗方案均成功加速了特立氟胺的清除，导致特立氟胺血浆浓度下降98%以上。

如果患者对奥巴捷(特立氟胺片)治疗有反应，则使用加速清除程序可能会导致疾病活动恢复。

4、骨髓效应/潜在免疫抑制/感染

1)骨髓效应

在安慰剂对照试验中，在服用7毫克和14毫克奥巴捷(特立氟胺片)的成人患者中观察到白细胞(WBC)计数较基线平均下降约15%(主要是中性粒细胞和淋巴细胞)，血小板计数下降约10%。前6周期间出现平均WBC计数下降，治疗期间WBC计数保持低水平。在针对成年患者的安慰剂对照研究中，分别在12%和16%接受奥巴捷(特立氟胺片)7毫克和14毫克治疗的患者中观察到中性粒细胞计数< 1.5 × 109/升，而接受安慰剂治疗的患者中为7%；在接受奥巴捷(特立氟胺片)7毫克和14毫克治疗的10%和12%的患者中分别观察到淋巴细胞计数< 0.8 × 109/升，而接受安慰剂治疗的患者为6%。在奥巴捷(特立氟胺片)上市前临床试验中未报告严重的全血细胞减少病例，但在来氟米特上市后的情况下，报告了罕见的全血细胞减少和粒细胞缺乏症病例。奥巴捷(特立氟胺片)也有类似的风险。在上市后情况下，曾报告过奥巴捷(特立氟胺片)血小板减少症病例，包括血小板计数低于50000/立方毫米的罕见病例。在开始奥巴捷(特立氟胺片)治疗前6个月内获取完整血细胞计数(CBC)。应根据提示骨髓抑制的体征和症状进行进一步监测。

2)感染/结核病风险筛查

活动性急性或慢性感染患者不应开始治疗，直至感染得到解决。如果患者出现严重感染，考虑暂停奥巴捷(特立氟胺片)治疗，并使用加速清除程序。在恢复治疗前重新评估益处和风险。指导接受奥巴捷(特立氟胺片)治疗的患者向医生报告感染症状。

对于严重免疫缺陷、骨髓疾病或严重、无法控制的感染患者，不建议使用奥巴捷(特立氟胺片)。像奥巴捷(特立氟胺片)这样具有免疫抑制潜力的药物可能会导致患者更容易受到感染，包括机会性感染。

在针对成人患者的奥巴捷(特立氟胺片)安慰剂对照研究中，与安慰剂(2.2%)相比，奥巴捷(特立氟胺片)7毫克(2.2%)或14毫克(2.7%)未观察到严重感染风险总体增加。

然而，一名服用奥巴捷(特立氟胺片)14毫克持续1.7年的患者发生了一起克雷伯氏肺炎脓毒症致死病例。在上市后情况下，接受来氟米特治疗的患者中曾有发生致命感染的报告，尤其是肺孢子虫肺炎和曲霉病。大多数报告都因同时进行免疫抑制剂治疗和/或共病(除类风湿性疾病外，还可能使患者易受感染)而混淆。在奥巴捷(特立氟胺片)的临床研究中，已观察到巨细胞病毒肝炎再激活。

在针对成人患者的奥巴捷(特立氟胺片)临床研究中，已观察到结核病例。在开始奥巴捷(特立氟胺片)之前，通过结核菌素皮肤试验或结核分枝杆菌感染血液试验筛查潜伏性结核感染。尚未在结核病筛查呈阳性的患者中研究奥巴捷(特立氟胺片)，奥巴捷(特立氟胺片)在潜伏性结核病感染患者中的安全性尚不清楚。对于结核病筛查呈阳性的患者，在接受奥巴捷(特立氟胺片)治疗前，按照标准医疗规范进行治疗。

3)接种疫苗

尚无关于在服用奥巴捷(特立氟胺片)的患者中进行活疫苗接种的有效性和安全性的临床数据。不建议使用活疫苗接种。当考虑在停用奥巴捷(特立氟胺片)后给予活疫苗时，应考虑奥巴捷(特立氟胺片)的长半衰期。

4)恶性肿瘤

使用某些免疫抑制药物会增加恶性肿瘤(尤其是淋巴增生性疾病)的风险。奥巴捷(特立氟胺片)可能会导致免疫抑制。在奥巴捷(特立氟胺片)临床试验中，没有报告恶性肿瘤和淋巴增殖性疾病发生率明显增加，但需要进行更大规模和更长期的研究，以确定奥巴捷(特立氟胺片)是否增加了恶性肿瘤或淋巴增殖性疾病的风险。

5、过敏反应

奥巴捷(特立氟胺片)可引起过敏反应和严重的过敏反应。体征和症状包括呼吸困难、荨麻疹和血管性水肿(包括嘴唇、眼睛、喉咙和舌头)。

告知患者过敏反应和血管性水肿的体征和症状。

6、严重皮肤反应

与奥巴捷(特立氟胺片)一起报告了严重皮肤反应(有时是致命的)病例，包括Stevens-Johnson综合征(SJS)、中毒性表皮坏死松解症(TEN)、药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)。报告了一例TEN和一例DRESS的致命结果。

告知患者可能预示严重皮肤反应的体征和症状。指示患者停用奥巴捷(特立氟胺片)，并在出现这些体征和症状时立即寻求医疗护理。除非该反应明显与药物无关，否则应立即停用奥巴捷(特立氟胺片)并开始加速消除程序。在这种情况下，患者不应再次暴露于奥巴捷(特立氟胺片)。

7、嗜酸性粒细胞增多的药物反应和全身症状

奥巴捷(特立氟胺片)出现了伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)，也称为多器官超敏反应。在上市后环境中，曾报告一例与奥巴捷(特立氟胺片)治疗开始时间密切相关(34天)的DRESS致死病例。DRESS通常(但非唯一)表现为发热、皮疹、淋巴结病和/或面部肿胀，伴有其他器官系统受累，如肝炎、肾炎、血液学异常、心肌炎或肌炎，有时类似于急性病毒感染。常出现嗜酸性粒细胞增多。这种疾病的表达是可变的，可能涉及本文未提及的其他器官系统。需要注意的是，即使皮疹不明显，也可能出现超敏反应的早期表现(如发热、淋巴结病)。如果存在此类体征或症状，应立即对患者进行评估。

除非确定了体征或症状的替代病因，否则应停用奥巴捷(特立氟胺片)，并立即开始加速清除程序。在这种情况下，患者不应再次暴露于奥巴捷(特立氟胺片)。

8、周围神经病

在对成年患者进行的安慰剂对照研究中，服用奥巴捷(特立氟胺片)的患者比服用安慰剂的患者更常发生周围神经病，包括多发性神经病和单神经病(如腕管综合征)。接受7毫克和14毫克奥巴捷(特立氟胺片)治疗的患者中，经神经传导研究证实的周围神经病变发生率分别为1.4% (13名患者)和1.9% (17名患者)，而接受安慰剂治疗的患者中发生率为0.4%(4名患者)。有0.7% (8名患者)的确诊周围神经病变患者停止治疗(3名患者接受奥巴捷(特立氟胺片)7毫克治疗，5名患者接受奥巴捷(特立氟胺片)14毫克治疗)。其中5人在停止治疗后康复。并非所有周围神经病变病例在继续治疗后均消退。接受来氟米特治疗的患者中也发生了周围神经病变。

年龄大于60岁、合用神经毒性药物和糖尿病可能会增加周围神经病变的风险。如果服用奥巴捷(特立氟胺片)的患者出现与周围神经病变一致的症状，如双侧麻木或手足刺痛，考虑停止奥巴捷(特立氟胺片)治疗并进行加速清除程序。

9、血压升高

在针对成年患者的安慰剂对照研究中，奥巴捷(特立氟胺片)7毫克和14毫克的收缩压自基线至研究结束的平均变化分别为+2.3毫米汞柱和+2.7毫米汞柱，安慰剂为-0.6毫米汞柱。奥巴捷(特立氟胺片)7毫克和14毫克舒张压自基线的变化分别为+1.4毫米汞柱和+1.9毫米汞柱，安慰剂为-0.3毫米汞柱。3.1%和4.3%接受7毫克或14毫克奥巴捷(特立氟胺片)治疗的患者出现高血压不良反应，而安慰剂组为1.8%。开始奥巴捷(特立氟胺片)治疗前及治疗后定期检查血压。在奥巴捷(特立氟胺片)治疗期间，应适当控制血压升高。

10、呼吸作用

在上市后情况下，奥巴捷(特立氟胺片)曾报告间质性肺病，包括急性间质性肺炎。

在来氟米特治疗期间，曾有发生间质性肺病和已有间质性肺病恶化的报告。间质性肺病可能是致命的，在治疗期间随时可能急性发生，临床表现多种多样。新出现或恶化的肺部症状，如咳嗽和呼吸困难，伴或不伴相关发热，可能是停止治疗和进行进一步研究的原因(如适用)。如果必须停用药物，则考虑启动加速清除程序。

11、小儿胰腺炎

奥巴捷(特立氟胺片)未经批准用于儿科患者。在儿科临床试验中，1.8% (2/109)接受奥巴捷(特立氟胺片)治疗的患者中观察到胰腺炎病例；其中一例病例严重。如果怀疑为胰腺炎，则停用奥巴捷(特立氟胺片)并开始加速清除程序。

12、与免疫抑制或免疫调节疗法合用

与用于治疗多发性硬化的抗肿瘤或免疫抑制治疗联合用药尚未进行评估。在奥巴捷(特立氟胺片)与其他免疫调节疗法(干扰素β、醋酸格拉默)联合用药长达一年的安全性研究中，未发现任何特定的安全性问题。这些联合用药治疗多发性硬化的长期安全性尚未确定。

在决定从奥巴捷(特立氟胺片)转用另一种已知具有潜在血液学抑制作用的药物的任何情况下，应谨慎监测血液学毒性，因为两种化合物的系统暴露会重叠。使用加速清除程序可能会降低这一风险，但如果患者一直对奥巴捷(特立氟胺片)治疗有反应，也可能潜在地导致疾病活动恢复。