艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)的注意事项

1、慢性丙型肝炎患者的肝失代偿

在慢性丙型肝炎患者中，艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)联合干扰素和利巴韦林可能会增加肝失代偿的风险。在两项针对慢性丙型肝炎和血小板减少症患者的对照临床试验中，接受艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)加抗病毒药物治疗组(7%)的腹水和脑病发生率高于安慰剂加抗病毒药物治疗组(4%)。基线时白蛋白水平低(低于3.5克/分升)或终末期肝病模型(MELD)评分大于或等于10的患者，在接受艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)抗病毒药物治疗的手臂上出现肝失代偿的风险更大。如果停用抗病毒治疗，则停用艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)。

2、肝中毒

艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)可能会增加严重且可能危及生命的肝毒性风险。临床试验中，1例接受艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)治疗的ITP病患者(< 1%)发生了药物性肝损伤。临床试验中，11例(1%)经艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)治疗的慢性丙型肝炎患者发生了药物性肝损伤。

1)ITP病、慢性丙型肝炎相关血小板减少症和难治性重型再生障碍性贫血的治疗

在艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)开始前测量血清ALT、AST和胆红素，在剂量调整期每两周测量一次，在确定稳定剂量后每月测量一次。艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)可抑制UDP-葡糖醛酸基转移酶(UGT)1A1和有机阴离子转运多肽(OATP)1B1，从而可能导致间接高胆红素血症。如果胆红素升高，进行分级分离。通过在3至5天内重复检测评估异常血清肝功能检查。如果确认异常，则每周监测血清肝脏检查，直至问题解决或稳定。如果肝功能正常的患者中ALT水平增加至大于或等于3×ULN，或转氨酶治疗前升高的患者中ALT水平增加至大于或等于3×基线(或大于5×ULN，以较低者为准)，且:

a.逐渐增加，或

b.持续大于或等于4周，或

c.伴有直接胆红素升高，或

d.伴有肝损伤的临床症状或肝失代偿的证据。

如果认为重新开始使用艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)治疗的潜在益处大于肝毒性风险，则应谨慎考虑重新使用艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)，并在剂量调整期每周测量血清肝功能检查结果。如果重新启动艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)，可能会再次出现肝毒性。如果肝脏检查异常持续存在、恶化或复发，则永久停用艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)。

2)重型再生障碍性贫血的一线治疗

在艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)开始前、住院接受h- ATG治疗期间每隔一天以及治疗期间每隔2周测量ALT、AST和胆红素。在治疗期间，按照建议控制ALT或AST水平的升高。

3、死亡风险增加，骨髓增生异常综合征进展为急性髓系白血病

在国际预后评分系统(IPSS)中度-1、中度-2或高危MDS血小板减少症患者中进行的一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验，接受阿扎胞苷联合艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)(n = 179)或安慰剂(n = 177)治疗，由于缺乏疗效和安全性原因(包括进展为急性髓性白血病(AML)的增加)而终止。患者接受艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)或安慰剂治疗，起始剂量为200毫克，每日一次，最高300毫克，每日一次，联合阿扎胞苷治疗至少6个周期。艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)组的死亡发生率(总生存率)为32% (57/179)，而安慰剂组为29%(51/177)(HR[95% CI]= 1.42[0.97，2.08，表明本试验中艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)组的相对死亡风险增加了42%)。艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)组进展为AML的发生率为12% (21/179)，而安慰剂组为6%(10/177)(HR[95% CI]= 2.66[1.31，5.41，表明本试验中艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)组进展为AML的相对风险增加了166%)。

4、血栓形成/血栓栓塞并发症

使用艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)时血小板计数增加可能导致血栓形成/血栓栓塞并发症。报告的血栓/血栓栓塞并发症包括静脉和动脉事件，在血小板计数低和正常时观察到。

对具有已知血栓栓塞风险因素(如因子V Leiden、ATIII缺乏、抗磷脂综合征、慢性肝病)的患者给予艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)时，考虑血栓栓塞风险增加的可能性。为了将血栓/血栓栓塞并发症的风险降至最低，请勿使用艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)试图使血小板计数正常化。遵循剂量调整指南，以达到并维持目标血小板计数。

在两项针对慢性丙型肝炎和血小板减少症患者的对照临床试验中，与安慰剂组的1% (5/484)相比，使用艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)治疗的3% (31/955)患者发生了血栓事件。大多数事件发生在门静脉系统(接受艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)治疗的患者中为1%，而安慰剂组不到1%)。

在一项针对与接受选择性侵入性手术的ITP无关的慢性肝病和血小板减少症患者(N = 292)的对照试验中，每日一次服用75毫克艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)的患者发生血栓事件的风险增加。接受艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)治疗的组中报告了七例血栓性并发症(六名患者)，安慰剂组中报告了三例血栓性并发症(两例患者)。接受艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)治疗组中报告的所有血栓性并发症均为门静脉血栓形成(PVT)。PVT的症状包括腹痛、恶心、呕吐和腹泻。在接受艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)治疗的6名患者中，有5名在完成艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)治疗30天内(血小板计数高于200×10⁹/升)出现血栓并发症。在接受75毫克艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)每日一次治疗2周(为侵入性手术做准备)的慢性肝病血小板减少患者中，门静脉血栓形成的风险增加。

5、白内障

在三项针对患有持续性或慢性ITP病的成人的对照临床试验中，15 (7%)名每日服用50毫克艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)的患者和8 (7%)名安慰剂组患者发生或恶化了白内障。在延展试验中，在接受艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)治疗前进行眼部检查的患者中，11%的患者发生或恶化了白内障。在两项慢性丙型肝炎和血小板减少症患者的对照临床试验中，8%接受丙美治疗的白内障患者和5%接受安慰剂治疗的白内障发生或恶化。

在啮齿动物中进行的艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)毒理学研究中观察到了白内障。服用艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)前进行基线眼部检查，在艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)治疗期间，定期监测患者是否有白内障的体征和症状。