维奈克拉(Venetoclax)用药指南与副作用

维奈克拉是全球首个口服BCL-2选择性抑制剂，由美国艾伯维（AbbVie）研发，2016年在美国首次上市，2020年进入中国。它通过靶向结合BCL-2蛋白，释放促凋亡因子，重启肿瘤细胞的"死亡开关"。主要用于75岁以上或不耐受强化疗的新诊断急性髓系白血病（联合阿扎胞苷），以及慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤。

维奈克拉适应症

1、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤

维奈克拉适用于成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的治疗。

2、急性髓系白血病

维奈克拉联合阿扎胞苷、地西他滨或低剂量阿糖胞苷，适用于75岁及以上新诊断的成人急性髓系白血病（AML），或因合并症不适合接受强化诱导化疗的成人患者。

维奈克拉用法用量

1、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤推荐剂量

维奈克拉采用5周剂量爬坡方案给药，该方案可逐步降低肿瘤负荷、减少肿瘤溶解综合征发生风险。

按照5周爬坡方案给药，最终维持剂量为每日1次口服400mg。

本品CLL/SLL起始装包含前4周爬坡阶段所需药品。

联合阿可替尼用药

第1周期第1天：开始服用阿可替尼，100mg，约每12小时口服1次，直至疾病进展、出现不可耐受毒性或完成14个周期治疗。每周期28天。更多剂量信息请参考阿可替尼处方信息。

第3周期第1天：按照5周爬坡方案启动维奈克拉给药。爬坡阶段结束后，维持每日1次口服400mg，直至疾病进展、出现不可耐受毒性或第14周期最后一天。

联合奥妥珠单抗用药

奥妥珠单抗：第1周期第1天给药100mg，第2天给药900mg。第1周期第8、15天及后续每个28天周期第1天给药1000mg，共给药6个周期。更多剂量信息请参考奥妥珠单抗处方信息。

维奈克拉：第1周期第22天，按照5周爬坡方案启动给药。第2周期第28天完成爬坡后，从第3周期第1天起维持每日1次口服400mg，直至第12周期最后一天。

联合利妥昔单抗用药

患者完成维奈克拉5周爬坡方案、且以400mg每日剂量连续服药7天后，启动利妥昔单抗治疗。

利妥昔单抗：每28天为1周期，第1天给药，共6个周期。第1周期剂量为375mg/m²静脉输注，第2–6周期为500mg/m²静脉输注。

维奈克拉：自利妥昔单抗第1周期第1天起，维持每日1次口服400mg，持续用药24个月。

更多剂量信息请参考利妥昔单抗处方信息。

单药治疗

完成5周爬坡方案后，推荐剂量为每日1次口服400mg，持续用药直至疾病进展或出现不可耐受毒性。

2、急性髓系白血病推荐剂量

维奈克拉的推荐剂量及爬坡方案根据联用药物调整，需遵循下表3天或4天爬坡方案。第1周期第1天开始联用以下药物给药：

阿扎胞苷：每28天为1周期，第1–7天每日1次，75mg/m²静脉或皮下注射。

地西他滨：每28天为1周期，第1–5天每日1次，20mg/m²静脉注射。

阿糖胞苷：每28天为1周期，第1–10天每日1次，20mg/m²皮下注射。

维奈克拉联合阿扎胞苷、地西他滨或低剂量阿糖胞苷持续给药，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。

更多剂量信息请参考阿扎胞苷、地西他滨、阿糖胞苷处方信息。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

维奈克拉不良反应

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）

单药或联合奥妥珠单抗/利妥昔单抗：发生率≥20%的常见不良反应为中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、腹泻、恶心、上呼吸道感染、咳嗽、肌肉骨骼疼痛、乏力、水肿。

联合阿可替尼：发生率≥20%的常见不良反应为中性粒细胞减少、头痛、腹泻、肌肉骨骼疼痛、新冠病毒感染。

急性髓系白血病（AML）

联合阿扎胞苷、地西他滨或低剂量阿糖胞苷时，发生率≥30%的常见不良反应为恶心、腹泻、血小板减少、便秘、中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、乏力、呕吐、水肿、发热、肺炎、呼吸困难、出血、贫血、皮疹、腹痛、败血症、肌肉骨骼疼痛、头晕、咳嗽、咽喉痛、低血压。

维奈克拉禁忌症

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者，在用药起始及剂量爬坡阶段，禁止联用强效CYP3A抑制剂，否则会升高肿瘤溶解综合征的发生风险。

维奈克拉注意事项

1、肿瘤溶解综合征（TLS）

接受维奈克拉治疗的患者已出现肿瘤溶解综合征，包含致死病例及需透析治疗的肾功能衰竭。

维奈克拉可快速缩减肿瘤负荷，因此所有患者在用药起始、剂量爬坡阶段，以及CLL/SLL患者中断用药后重启治疗时，均存在肿瘤溶解综合征风险。首次给药后6–8小时、每次剂量上调时，即可出现符合肿瘤溶解综合征的血液生化指标异常，需立即干预。已有单次20mg剂量用药后发生致死性肿瘤溶解综合征的病例报告。

在CLL/SLL单药临床试验中，患者遵循现行5周剂量爬坡方案并采取肿瘤溶解综合征预防、监测措施后，肿瘤溶解综合征发生率为2%。维奈克拉联合奥妥珠单抗或利妥昔单抗用药时，该发生率保持一致。若CLL/SLL患者采用2–3周爬坡方案、起始剂量更高，肿瘤溶解综合征发生率达13%，包含死亡及肾功能衰竭病例。

在急性髓系白血病（AML）Ⅲ期VIALE‑A研究中，患者采用现行3天爬坡方案并执行相关预防、监测措施，联合阿扎胞苷用药的肿瘤溶解综合征发生率为1.1%。在VIALE‑C研究中，采用4天爬坡方案、联合低剂量阿糖胞苷用药的患者，该发生率为5.6%，包含死亡及肾功能衰竭病例。

肿瘤溶解综合征风险受多重因素综合影响，主要包括肾功能减退、肿瘤负荷、恶性肿瘤类型。脾肿大也会增加CLL/SLL患者的发病风险。

需对所有患者进行风险评估，采取补液、降尿酸药物等针对性预防措施。监测血液生化指标，及时处理异常。整体风险越高，需采取越强化的干预手段（静脉补液、高频监测、住院治疗）。必要时暂停给药，重启用药时需遵循剂量调整指导原则。

维奈克拉与P‑糖蛋白抑制剂、强效/中效CYP3A抑制剂联用时，会升高维奈克拉血药暴露量，在用药起始及爬坡阶段进一步增加肿瘤溶解综合征风险。

CLL/SLL患者：起始及5周爬坡阶段禁止联用强效CYP3A抑制剂。

AML患者：起始及3–4天爬坡阶段联用强效CYP3A抑制剂时，需降低维奈克拉剂量。

CLL/SLL及AML患者：联用中效CYP3A4抑制剂或P‑糖蛋白抑制剂时，均需降低维奈克拉剂量。

2、中性粒细胞减少症

CLL患者：单药或联合奥妥珠单抗/利妥昔单抗用药研究中，3–4级中性粒细胞减少症发生率为63%–64%，其中4级为31%–33%。发热性中性粒细胞减少症发生率为4%–6%。

CLL患者：联合阿可替尼用药时，3–4级中性粒细胞减少症发生率为38%，其中4级为15%。发热性中性粒细胞减少症发生率为2%。

AML患者：联合阿扎胞苷、地西他滨或低剂量阿糖胞苷用药时，95%–100%患者基线中性粒细胞计数出现下降，且后续治疗周期可再次出现中性粒细胞减少。

治疗全程需监测全血细胞计数。可考虑采用抗菌药物、粒细胞集落刺激因子（G‑CSF）等支持性治疗。

3、感染

接受维奈克拉治疗的患者已出现致死性及重度感染，如肺炎、败血症。

需监测患者感染相关体征与症状，及时开展抗感染治疗。发生3–4级感染时暂停用药，直至感染缓解。

在初治CLL/SLL随机对照AMPLIFY研究中，维奈克拉联合阿可替尼（VEN+A）组重度/3级及以上感染发生率为14%，最常见为新冠病毒感染。在该研究另一未获批方案队列中，维奈克拉联合阿可替尼+奥妥珠单抗（AVO）组，重度/3级及以上感染发生率为25%（VEN+A组为14%）。致死性感染发生率6%（VEN+A组为3.1%），最常见为新冠病毒感染。AVO方案用于初治CLL/SLL的安全性与有效性尚未确立。

4、免疫接种

B细胞功能恢复前，用药前、用药期间及停药后，禁止接种减毒活疫苗。维奈克拉治疗期间及结束后接种减毒活疫苗的安全性与有效性尚未开展研究，需告知患者疫苗保护效果可能下降。

5、胚胎‑胎儿毒性

基于动物试验结果与药物作用机制，妊娠女性使用维奈克拉可能造成胎儿损伤。小鼠胚胎‑胎儿毒性试验显示：妊娠动物给予与人体每日400mg剂量暴露水平相当的维奈克拉，会出现着床后胚胎丢失、胎儿体重降低。

需告知妊娠女性本品对胎儿的潜在风险。育龄期女性在用药期间及末次给药后30天内，需采取有效避孕措施。

6、多发性骨髓瘤患者联用硼替佐米+地塞米松时死亡率升高

在复发/难治性多发性骨髓瘤随机对照BELLINI研究（NCT02755597）中，超适应症将维奈克拉加入硼替佐米+地塞米松方案后，患者死亡率升高。

除受控临床试验外，不推荐使用维奈克拉联合硼替佐米+地塞米松治疗多发性骨髓瘤。

维奈克拉药物相互作用

1、其他药物对维奈克拉的影响

强效/中效CYP3A抑制剂、P‑糖蛋白抑制剂

与强效或中效CYP3A抑制剂、P‑糖蛋白抑制剂联用时，会升高维奈克拉的血药峰浓度（Cmax）与药时曲线下面积（AUC₀‑INF），可能增加本品毒性，包括肿瘤溶解综合征风险。

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者：用药起始及剂量爬坡阶段，禁止联用强效CYP3A抑制剂。

CLL/SLL患者（爬坡完成、已达稳定日剂量）：优先更换替代药物，或调整维奈克拉剂量、增加不良反应监测频率。

急性髓系白血病（AML）患者：调整维奈克拉剂量，增加不良反应监测频率。

停用上述抑制剂后2–3天，可恢复联用前的维奈克拉剂量。

用药期间避免食用西柚、塞维利亚苦橙、杨桃，此类食物含有CYP3A抑制剂。

强效/中效CYP3A诱导剂

与强效CYP3A诱导剂联用时，会降低维奈克拉的Cmax与AUC₀‑INF，可能减弱本品疗效。禁止维奈克拉与强效、中效CYP3A诱导剂联用。

2、维奈克拉对其他药物的影响

华法林

维奈克拉可升高华法林的Cmax与AUC₀‑INF，增加出血风险。联用期间需更频繁监测国际标准化比值（INR）。

P‑糖蛋白底物药物

维奈克拉可升高P‑糖蛋白底物的Cmax与AUC₀‑INF，增加该类药物毒性。尽量避免联用。若无法避免，需与维奈克拉至少间隔6小时服用。

维奈克拉特殊人群用药

1、妊娠期

基于动物试验结果与药物作用机制，妊娠女性使用维奈克拉可能造成胎儿损伤。目前尚无妊娠期女性用药数据，无法评估相关用药风险。

小鼠器官形成期给药试验显示：暴露量为人体每日400mg推荐剂量1.2倍时，本品具有胎儿毒性。需告知妊娠女性本品对胎儿的潜在风险。

2、哺乳期

目前尚无本品在人乳中分泌、对哺乳婴儿影响及泌乳影响的相关数据。哺乳期大鼠试验证实，维奈克拉可分泌至乳汁。因可能对哺乳婴儿造成严重不良反应，女性用药期间及末次给药后1周内禁止哺乳。

3、育龄期男女

维奈克拉可对胎儿造成损伤。

妊娠检测：育龄期女性用药前需排查妊娠状态。

避孕：育龄期女性用药期间及末次给药后30天内，需采取有效避孕措施。

生育能力：基于动物试验结果，本品可能损伤男性生育能力。

4、儿童用药

本品在儿童患者中的安全性与有效性尚未确立。

5、老年用药

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）

3项维奈克拉单药开放标签试验的352例经治CLL/SLL患者中，57%（201/352）≥65岁，18%（62/352）≥75岁。

维奈克拉联合利妥昔单抗/奥妥珠单抗试验的406例CLL/SLL患者中，67%（273/406）≥65岁，24%（97/406）≥75岁。

上述研究中，老年与年轻患者在安全性、有效性方面无显著临床差异。

AMPLIFY研究（联合阿可替尼）291例患者中，33%（97/291）≥65岁，4.5%（13/291）≥75岁。≥65岁与＜65岁患者致死性不良反应发生率分别为5%、2.6%。不同年龄组疗效无明显差异。

急性髓系白血病（AML）

VIALE‑A研究（联合阿扎胞苷）283例患者中，96%≥65岁，60%≥75岁。

M14‑358研究（联合地西他滨）13例患者中，100%≥65岁，62%≥75岁。

VIALE‑C研究（联合低剂量阿糖胞苷）142例患者中，92%≥65岁，57%≥75岁。

本品AML临床试验纳入的年轻成人样本量不足，暂无法判定≥65岁老年患者与年轻患者的疗效差异。

6、肾功能损伤

肾功能减退患者（按Cockcroft‑Gault公式估算，肌酐清除率＜80mL/min）肿瘤溶解综合征风险升高。用药起始阶段需强化预防、监测措施。轻度、中度、重度肾功能损伤（肌酐清除率≥15mL/min）患者无需调整剂量。

7、肝功能损伤

轻度（Child‑PughA级）、中度（Child‑PughB级）肝功能损伤患者无需调整剂量。重度肝功能损伤（Child‑PughC级）患者需降低维奈克拉剂量，并增加不良反应监测频率。

维奈克拉药物过量

本品无特效解毒剂。过量患者需严密监测、给予对症支持治疗。爬坡阶段需立即停药，密切监测肿瘤溶解综合征及其他毒性体征。因维奈克拉表观分布容积大、血浆蛋白结合率高，透析难以有效清除药物。

维奈克拉药代动力学

每日一次400mg、随低脂餐服用后，维奈克拉稳态平均（±标准差）血药峰浓度（Cmax）为2.1±1.1μg/mL，0‑24小时药时曲线下面积（AUC₀‑₂₄h）为32.8±16.9μg・h/mL。在150～800mg剂量范围内（为获批最大推荐剂量的0.25～1.33倍），维奈克拉稳态药时曲线下面积随剂量成比例增加，且药代动力学特性不随时间发生改变。

吸收

多次口服给药、进食状态下，维奈克拉血浆浓度在给药后5～8小时达到峰值。

食物影响

与空腹状态相比：

随低脂餐（约512千卡，脂肪供能25%、碳水供能60%、蛋白质供能15%）服用，维奈克拉体内暴露量约升高3.4倍。

随高脂餐（约753千卡，脂肪供能55%、碳水供能28%、蛋白质供能17%）服用，维奈克拉体内暴露量升高5.1～5.3倍。

分布

维奈克拉与人血浆蛋白高度结合。在1～30μmol/L（0.87～26μg/mL）浓度范围内，血浆中游离药物占比＜0.01。平均全血‑血浆药物浓度比为0.57。患者体内维奈克拉表观稳态分布容积（Vdss/F）为256～321L。

消除

维奈克拉终末消除半衰期约为26小时。

代谢

体外试验显示，维奈克拉主要经CYP3A酶代谢。血浆中主要代谢产物为M27，其体外抗BCL‑2活性较原型维奈克拉至少低58倍，药时曲线下面积为原型药物的80%。

排泄

健康受试者单次口服200mg放射性标记¹⁴C‑维奈克拉后，9天内＞99.9%的药物经粪便排出（其中21%为原型药物），＜0.1%经尿液排出。