1、胚胎-胎儿毒性

Opsynvi在妊娠期间严格禁止使用，对于有生殖潜力的女性，在开始治疗前必须采取一系列预防措施来防止意外怀孕。即使已经采取了避孕措施，女性仍应每月进行一次妊娠检测，以确保没有发生意外怀孕。

2、含玛西坦的产品的风险评估和减轻策略

对于所有女性，由于Opsynvi（马昔腾坦/他达拉非组合片）存在胚胎-胎儿毒性风险，只能通过名为“Macitentan-Containing Products REMS”（含玛西坦的产品的风险评估和减轻策略）的受限项目获得。

含玛西坦的产品的风险评估和减轻策略的要求包括以下内容:

1)处方医师必须通过参加并完成专门的培训，以获得“含玛西坦的产品的风险评估和减轻策略”（Macitentan-Containing Products REMS）的认证。

2)所有女性患者（无论其生殖潜力如何）在开始使用Opsynvi（马昔腾坦/他达拉非组合片）治疗前，必须参与REMS计划。

3)有生殖潜力的女性在使用Opsynvi前必须进行妊娠检测，并在治疗期间采取有效避孕措施。

4)药房必须经过Macitentan-Containing Products REMS产品认证，方可配发Opsynvi给授权接受治疗的患者。

3、肝中毒

加速康复外科(ERAS)会导致转氨酶升高、肝中毒和肝衰竭。

表中显示了Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)在PAH研究的双盲和联合双盲(DB)/开放标签(OL)组中氨基转移酶升高的发生率。

表:A DUE研究中转氨酶升高的发生率

在对PAH(肺动脉高压)数据进行的Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)双盲和联合双盲(DB)/开放标签(OL)研究中，因肝脏不良事件而中断治疗的总发生率分别为 0.9% 和 2.2%。

表中显示了马昔腾坦治疗PAH(肺动脉高压)研究中转氨酶升高的发生率。

表:SERAPHIN研究中转氨酶升高的发生率

在与安慰剂对照的研究中，发现使用10毫克马昔腾坦的患者中，肝脏不良事件的停药率为3.3%，而安慰剂组为1.6%。

在开始Opsynvi治疗前，建议进行肝酶检测，以评估患者的肝脏基础状况。在治疗期间，如果临床上有需要，应重复进行肝酶检测，以监测肝脏功能的变化。

患者被建议报告任何可能提示肝损伤的症状，如恶心、呕吐、右上腹疼痛、疲劳、厌食、黄疸、尿色变深、发热或瘙痒。这些症状的出现可能是肝脏受损的信号。

如果出现临床相关的转氨酶升高，或伴随胆红素显著升高（> 2 x ULN），或根据肝毒性的临床症状，应停用Opsynvi。对于没有肝毒性临床症状的患者，在肝酶水平恢复正常后，可以考虑重新开始Opsynvi治疗。对于转氨酶水平已经升高到正常上限3倍以上的患者，不建议在基线时开始使用Opsynvi。

尚未对严重肝硬化（Child-Pugh C类）患者进行研究，避免在这类患者中使用Opsynvi。

4、低血压

Opsynvi（马昔腾坦/他达拉非组合片）在特定患者群体中使用时需格外谨慎，以避免因血管舒张作用导致的血压下降等不良反应。通过细致的病史询问、体格检查、用药指导与监测等措施，可以最大限度地降低潜在风险，确保患者安全用药。

5、血红蛋白减少

马昔腾坦和他达拉非等药物可能通过扩张血管、降低肺动脉压力来改善PAH患者的症状，但这种血管扩张作用也可能导致血液在体内的重新分布，影响血红蛋白的浓度和血细胞比容。

在马昔腾坦的安慰剂对照研究中，与安慰剂组相比，接受马昔腾坦10毫克治疗的患者血红蛋白浓度自基准线平均下降了约1.0克/分升，且这种下降在长达18个月的治疗期间内趋于稳定。血红蛋白降至10.0克/分升以下的患者比例在马昔腾坦组中较高（8.7%），而在安慰剂组中较低（3.4%）。在Opsynvi（马昔腾坦/他达拉非组合片）的试验中，也观察到了类似的结果，即血红蛋白浓度和血细胞比容的下降。

在开始治疗前，应测量患者的血红蛋白浓度，以评估其贫血状态。根据临床指示，在治疗期间应定期重复测量血红蛋白浓度，以监测其变化趋势。

6、肺静脉闭塞症（PVOD）恶化

PVOD患者的肺静脉存在闭塞，这可能导致血液回流受阻和肺动脉压力异常升高。使用肺血管扩张剂可能会进一步增加肺静脉和肺毛细血管的压力，引发或加重肺水肿。目前没有关于其在静脉闭塞性疾病（包括PVOD）患者中的临床数据，出于安全考虑，不建议此类患者使用Opsynvi。如果在服用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)时出现肺水肿症状，则应考虑可能伴有肺静脉闭塞症（PVOD）。如果得到证实，应停用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)。

7、视力丧失

非动脉炎性前部缺血性视神经病变(NAION)是视力下降(包括永久性视力丧失)的一个原因，上市后曾有报告称其与使用PDE5抑制剂(包括他达拉非)的时间相关性。这些患者中的大多数(但不是全部)具有发生非动脉炎性前部缺血性视神经病变(NAION)的潜在解剖或血管风险因素，包括但不一定限于:视凹/视神经盘比率[low cup to disc ratio (“crowded disc”)]、年龄超过50、糖尿病、高血压、冠状动脉疾病、高脂血症和吸烟。根据已发表的文献，在一般人群中年龄大于或等于50岁的男性中，非动脉炎性前部缺血性视神经病变(NAION)的年发病率为每100000人中有2.5-11.8例。

服用他达拉非的患者中还报告了听力突然下降或丧失的病例，这些事件可能伴有耳鸣和头晕，目前无法直接确定这些听力问题与PDE5抑制剂的使用有直接关联，

9、液体潴留

外周水肿和液体潴留是PAH(肺动脉高压)的已知临床后果，据报告，服用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)的患者中存在EARs和心力衰竭的已知影响。在Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)治疗PAH(肺动脉高压)研究的活性对照和联合双盲/开放标签组中，活性对照组的外周水肿/液体潴留发生率为20.6%，双盲/开放标签组为17.3%。在马昔腾坦治疗PAH(肺动脉高压)的安慰剂对照研究中，马昔腾坦10毫克组的水肿发生率为21.9%，安慰剂组为20.5%。

有潜在左心室功能障碍的患者在开始ERAs治疗后发生明显液体潴留的风险特别大。在一项针对因左心室功能障碍而患有肺动脉高压的患者的小型马昔腾坦研究中，与随机分配到安慰剂组的患者相比，马昔腾坦组中有更多的患者出现明显的液体潴留，并有更多的患者因心力衰竭恶化而住院。已有上市后水肿和液体潴留病例在开始马昔腾坦治疗后数周内发生的报告，其中一些病例需要利尿剂干预或因失代偿性心力衰竭住院。开始Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)治疗后，监测液体潴留迹象。如果出现具有临床意义的液体潴留，则对患者进行评估，以确定原因，如潜在的心力衰竭，可能需要停用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)。

10、与其他PDE5抑制剂联合用药

他达拉非也适用于勃起功能障碍。他达拉非片与其他PDE5抑制剂或其他治疗勃起功能障碍的药物一起服用的安全性和疗效尚未进行研究。服用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)片剂的患者不要服用其他PDE5抑制剂。

11、精子计数减少

马昔腾坦和其他ERAs一样，可能会对精子生成产生不良影响。就对生育力的潜在影响向男性提供咨询。

12、勃起延长

曾有PDE5抑制剂(如他达拉非)导致勃起时间延长超过4小时和阴茎异常勃起(疼痛性勃起持续时间超过6小时)的报告。患有可能使其易患阴茎异常勃起的疾病(如镰状细胞性贫血、多发性骨髓瘤或白血病)或阴茎解剖变形(如成角、海绵体纤维化或佩罗尼氏病)的患者风险增加。阴茎异常勃起如果不及时治疗，可能会对勃起组织造成不可逆的损害。勃起持续时间超过4小时的患者，无论是否疼痛，均应寻求紧急医疗护理。