Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)

1、胚胎-胎儿毒性

Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)在妊娠期间给药可能会对胎儿造成伤害，因此禁止在妊娠女性中使用。对于有生殖潜力的女性，对于具有生育能力的女性，在开始治疗前应排除妊娠可能，确保使用可接受的避孕方法，并每月进行一次妊娠检测。

2、含玛西坦的产品的风险评估和减轻策略

对于所有女性，由于存在胚胎-胎儿毒性风险，只能通过名为“Macitentan-Containing Products REMS”(含玛西坦的产品的风险评估和减轻策略)的受限项目获得Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)。

含玛西坦的产品的风险评估和减轻策略的要求包括以下内容:

1)处方医师必须通过参加和完成培训，获得“Macitentan-Containing Products REMS”(含玛西坦的产品的风险评估和减轻策略)认证。

2)在开始使用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)治疗之前，所有女性(无论其生殖潜力如何)都必须参加“Macitentan-Containing Products REMS”(含玛西坦的产品的风险评估和减轻策略)。男性患者不参与风险评估和减轻策略。

3)有生殖潜力的女性必须遵守妊娠检测和避孕要求。

4)药房必须经Macitentan-Containing Products REMS”(含玛西坦的产品的风险评估和减轻策略)产品认证，且只能向授权接受Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)治疗的患者配药。

3、肝中毒

加速康复外科(ERAS)会导致转氨酶升高、肝中毒和肝衰竭。

表中显示了Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)在PAH研究的双盲和联合双盲(DB)/开放标签(OL)组中氨基转移酶升高的发生率。

表:A DUE研究中转氨酶升高的发生率

在对PAH(肺动脉高压)数据进行的Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)双盲和联合双盲(DB)/开放标签(OL)研究中，因肝脏不良事件而中断治疗的总发生率分别为 0.9% 和 2.2%。

表中显示了马昔腾坦治疗PAH(肺动脉高压)研究中转氨酶升高的发生率。

表:SERAPHIN研究中转氨酶升高的发生率

在马昔腾坦的安慰剂对照研究中，马昔腾坦10毫克组中肝脏不良事件的停药率为3.3%，而安慰剂组为1.6%。

在开始Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)治疗前进行肝酶检测，并在临床指示的治疗期间重复进行。

建议患者报告提示肝损伤的症状(恶心、呕吐、右上腹疼痛、疲劳、厌食、黄疸、尿暗、发热或瘙痒)。如果出现临床相关的转氨酶升高，或升高伴随胆红素升高> 2 x ULN，或根据肝毒性的临床症状，停用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)。在没有出现肝毒性临床症状的患者中，当肝酶水平恢复正常时，考虑重新开始Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)治疗。

对于转氨酶升高(>正常[ULN]上限的3倍)的患者，不要在基准线时开始服用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)。尚未对严重肝硬化(Child-Pugh C类)患者进行研究，因此应避免使用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)。

4、低血压

Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)片剂具有血管舒张特性，可导致血压短暂下降。在开具Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)片剂的处方之前，仔细考虑潜在心血管疾病患者是否会受到此类血管舒张作用的不利影响。患有既往低血压、自主神经功能障碍和左心室流出道梗阻的患者，可能对血管扩张剂的作用特别敏感。

5、血红蛋白减少

服用其他ERAS后，出现了血红蛋白浓度和血细胞比容下降的情况，在Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)和马昔腾坦的临床研究中观察到了这种情况。这些下降发生在早期，之后趋于稳定。

在马昔腾坦治疗PAH的安慰剂对照研究中，与安慰剂组无变化相比，马昔腾坦10毫克导致血红蛋白自基准线平均下降至长达18个月的约1.0克/分升的水平。在马昔腾坦10毫克组的8.7%和安慰剂组的3.4%中，报告血红蛋白降至10.0克/分升以下。在Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)试验中观察到了类似的结果。

血红蛋白减少很少需要输血。不建议严重贫血患者服用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)。开始治疗前测量血红蛋白，并根据临床指示在治疗期间重复测量。

6、肺静脉闭塞症（PVOD）恶化

肺血管扩张剂可能会明显恶化肺静脉闭塞症（PVOD）患者的心血管状况。由于没有关于静脉闭塞性疾病患者服用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)的临床数据，因此不建议此类患者服用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)。如果在服用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)时出现肺水肿症状，则应考虑可能伴有肺静脉闭塞症（PVOD）。如果得到证实，应停用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)。

7、视力丧失

非动脉炎性前部缺血性视神经病变(NAION)是视力下降(包括永久性视力丧失)的一个原因，上市后曾有报告称其与使用PDE5抑制剂(包括他达拉非)的时间相关性。这些患者中的大多数(但不是全部)具有发生非动脉炎性前部缺血性视神经病变(NAION)的潜在解剖或血管风险因素，包括但不一定限于:视凹/视神经盘比率[low cup to disc ratio (“crowded disc”)]、年龄超过50、糖尿病、高血压、冠状动脉疾病、高脂血症和吸烟。根据已发表的文献，在一般人群中年龄大于或等于50岁的男性中，非动脉炎性前部缺血性视神经病变(NAION)的年发病率为每100000人中有2.5-11.8例。

服用他达拉非的患者中曾报告过听力突然下降或丧失的病例，可能伴有耳鸣和头晕。无法确定这些事件是否与PDE5抑制剂的使用或其他因素直接相关。

9、液体潴留

外周水肿和液体潴留是PAH(肺动脉高压)的已知临床后果，据报告，服用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)的患者中存在EARs和心力衰竭的已知影响。在Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)治疗PAH(肺动脉高压)研究的活性对照和联合双盲/开放标签组中，活性对照组的外周水肿/液体潴留发生率为20.6%，双盲/开放标签组为17.3%。在马昔腾坦治疗PAH(肺动脉高压)的安慰剂对照研究中，马昔腾坦10毫克组的水肿发生率为21.9%，安慰剂组为20.5%。

有潜在左心室功能障碍的患者在开始ERAs治疗后发生明显液体潴留的风险特别大。在一项针对因左心室功能障碍而患有肺动脉高压的患者的小型马昔腾坦研究中，与随机分配到安慰剂组的患者相比，马昔腾坦组中有更多的患者出现明显的液体潴留，并有更多的患者因心力衰竭恶化而住院。已有上市后水肿和液体潴留病例在开始马昔腾坦治疗后数周内发生的报告，其中一些病例需要利尿剂干预或因失代偿性心力衰竭住院。开始Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)治疗后，监测液体潴留迹象。如果出现具有临床意义的液体潴留，则对患者进行评估，以确定原因，如潜在的心力衰竭，可能需要停用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)。

10、与其他PDE5抑制剂联合用药

他达拉非也适用于勃起功能障碍。他达拉非片与其他PDE5抑制剂或其他治疗勃起功能障碍的药物一起服用的安全性和疗效尚未进行研究。服用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)片剂的患者不要服用其他PDE5抑制剂。

11、精子计数减少

马昔腾坦和其他ERAs一样，可能会对精子生成产生不良影响。就对生育力的潜在影响向男性提供咨询。

12、勃起延长

曾有PDE5抑制剂(如他达拉非)导致勃起时间延长超过4小时和阴茎异常勃起(疼痛性勃起持续时间超过6小时)的报告。患有可能使其易患阴茎异常勃起的疾病(如镰状细胞性贫血、多发性骨髓瘤或白血病)或阴茎解剖变形(如成角、海绵体纤维化或佩罗尼氏病)的患者风险增加。阴茎异常勃起如果不及时治疗，可能会对勃起组织造成不可逆的损害。勃起持续时间超过4小时的患者，无论是否疼痛，均应寻求紧急医疗护理。