依特立生(eteplirsen)

依特立生(eteplirsen)

通用名：依特立生

商品名称：eteplirsen、Exondys51

全部名称：依特立生、eteplirsen、Exondys51

剂型

注射用：

100mg/2mL(50mg/mL)，单剂量小瓶

500mg/10mL(50mg/mL)，单剂量小瓶

适应症

EXONDYS 51是一种反义寡核苷酸，用于治疗确认存在DMD基因突变且适用于外显子51跳跃疗法的杜氏肌营养不良症（DMD）患者。

由于在接受EXONDYS 51治疗的部分患者中，观察到骨骼肌抗肌萎缩蛋白增加，该适应症获FDA加速批准，针对该适应症的继续批准可能取决于验证性试验中临床获益的验证。

剂量和给药

EXONDYS 51的用量取决于患者体重，推荐剂量为30mg/kg，每周一次；

通过串联0.2微米过滤器，在35-60min内静脉输注给药；

给药前需要稀释。

1、准备说明

EXONDYS 51不含防腐剂，以浓缩液形式装于单剂量小瓶中，给药前需要稀释。在溶液和容器允许的情况下，应在给药前目视检查注射用药品是否存在颗粒物和变色，药物配置采用无菌技术。

a、根据患者体重和推荐剂量（30mg/kg）计算EXONDYS 51的总给药剂量。确定EXONDYS 51所需的容积，并根据剂量计算，提供患者所需小瓶的准确数量。

b、将小瓶加热至室温，轻轻倒置2-3次，混合各小瓶内容物，切勿摇晃。

c、目视检查每瓶EXONDYS 51。EXONDYS 51是一种无色澄清或略带乳光的溶液，可能含有微量的白色至类白色无定形小颗粒。如果小瓶中的溶液浑浊、变色或含有除痕量白色至类白色小无定形微粒外的外来微粒，请勿使用。

d、使用配备21号或更小无芯针的注射器，从适当数量的小瓶中，抽取计算后所需的EXONDYS 51容积。

e、用0.9%氯化钠注射液（USP）稀释取出的EXONDYS 51，使总容积达到100-150mL，并目视检查稀释溶液。如果溶液浑浊、变色或含有除痕量白色至类白色无定形小颗粒以外的外来颗粒物，请勿使用。

f、通过串联0.2微米过滤器，给予稀释溶液。

g、EXONDYS 51不含防腐剂，应在稀释后立即给药。在稀释后4小时内完全输注稀释后的EXONDYS 51溶液。如果不能立即使用，稀释溶液可在2℃-8℃(36℉-46℉)下储存长达24小时，请勿冷冻，及丢弃未使用的EXONDYS 51。

2、给药说明

1、可考虑在EXONDYS 51给药前，在输注部位局部涂抹麻醉乳膏。

2、EXONDYS 51通过静脉输注给药。

3、输注前后，使用0.9%氯化钠注射液（USP）冲洗静脉通路。

4、通过串联0.2微米过滤器，在35-60分钟内输注稀释的EXONDYS 51溶液。

5、请勿将其他药物与EXONDYS 51混合或通过同一静脉通路同时输注。

6、如果发生超敏反应，应考虑减缓输注或中断EXONDYS 51给药。

不良反应

最常见的不良反应（发生率≥35%且高于安慰剂组）为平衡障碍和呕吐。

1、临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此一种药物临床试验中，观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物临床试验中的发生率进行比较，也不能反映实践中观察到的发生率。

在一项为期24周的双盲、安慰剂对照试验（研究1）中，对EXONDYS 51进行了研究，之后进行了一项开放性扩展试验（研究2）。在研究1中，12例患者随机接受每周一次静脉输注EXONDYS 51（n=8）或安慰剂（n=4），持续给药24周。所有12例患者均继续参加研究2并接受EXONDYS 51每周一次给药，长达208周。

在研究1中，4例患者接受安慰剂，4例患者接受EXONDYS 51（30mg/kg），4例患者接受EXONDYS 51（50mg/kg，为推荐剂量的1.7倍）。

在研究2中，6例患者接受EXONDYS 51（30mg/kg/周），6例患者接受EXONDYS 51（50mg/kg/周）。

表1列出了研究1中，接受EXONDYS 51治疗的患者中，不少于2例患者发生以及发生频率高于安慰剂组的不良反应（30mg/kg组和50mg/kg组）。由于患者数量较少，这些仅代表粗略的频率，可能无法反映实践中观察到的频率，不建议采用50mg/kg每周一次的EXONDYS 51给药方案。

表1接受30或50mg/kg/周EXONDYS 51方案治疗的DMD患者中，发生率至少为25%且高于安慰剂组的不良反应

50mg/kg/周=推荐剂量的1.7倍

2、观察性临床研究中的不良反应

在作为临床开发项目的一部分，已进行的观察性研究中发现以下不良反应。在开放标签的观察性研究中，163例患者接受了至少一次EXONDYS 51静脉给药，剂量范围为0.5mg/kg（推荐剂量的0.017倍）至50mg/kg（推荐剂量的1.7倍）。所有患者均为男性，经基因检测证实为杜氏肌营养不良症。研究入组时的年龄为6个月至19岁，大多数（85%）患者为白人。在超过10%的研究人群中，观察到的最常见不良反应为头痛、咳嗽、皮疹和呕吐。

接受EXONDYS 51治疗的患者曾发生超敏反应[见警告和注意事项。

3、上市后经验

在EXONDYS 51批准后，使用期间确定了以下不良反应。

因这些反应是由纳入人数不同的患者人群自愿报告的，因此不可能明确评估其发生概率或确定其与药物暴露的因果关系。

上市后输注期间发生的不良反应包括支气管痉挛、嘴唇发绀和不适。

在接受EXONDYS 51治疗的患者中还报告了以下不良反应：发热、潮红、尿蛋白阳性和脱水。

警告和注意事项

接受EXONDYS 51治疗的患者曾发生超敏反应，包括支气管痉挛、胸痛、咳嗽、心动过速和荨麻疹。

如果发生超敏反应，应进行适当的医学治疗，并考虑减缓输注或中断EXONDYS 51给药。

禁忌症

无

特殊人群用药

1、妊娠

风险总结

尚无充分的人体或动物数据来评估妊娠期间EXONDYS 51的使用情况。

在美国普通人群中，临床诊断确认妊娠的患者，2-4%发生重大出生缺陷，15-20%发生流产。

2、哺乳

风险总结

尚无人体或动物数据可用于评估EXONDYS 51对乳汁生成的影响、eteplirsen或EXONDYS 51是否对母乳喂养婴儿存在影响。

应综合考虑母乳喂养对发育和健康的益处、母亲对EXONDYS 51的临床需求以及EXONDYS 51或母体基础疾病对母乳喂养婴儿的潜在不良影响。

3、儿童用药

EXONDYS 51适用于治疗确认存在DMD基因突变且适用于外显子51跳跃疗法的杜氏肌营养不良症(DMD)患者，包括儿童患者[见临床研究(14)]。

幼龄雄性大鼠从出生后第14天开始接受eteplirsen（0、100、300或900mg/kg）静脉给药，每周一次，持续用药10周，在最大试验给药剂量下，导致大鼠肾小管坏死，在所有剂量水平下，均导致骨密度参数（骨矿物质密度、骨矿物质含量、骨矿物质面积）降低。

肾脏结果与临床病理学变化（血清尿素氮和肌酐升高、尿肌酐清除率降低）相关，未观察到对雄性生殖系统、神经行为、发育或免疫功能的影响。尚未确定总体无作用剂量，但在最低试验剂量(100mg/kg)下，血浆eteplirsen暴露量(AUC)与人体推荐剂量(30mg/kg)下的暴露量相似。

4、老年患者用药

DMD主要好发于儿童和青年人，因此尚无EXONDYS 51用于老年患者的研究。

5、肾损害患者

根据肌酐清除率估算值，伴有肾损害的非DMD成人患者对eteplirsen的肾清除率降低[见临床药理学(12.3)]。但由于骨骼肌质量减少会对DMD患者肌酐测量值产生影响，因此对于伴有肾损害的DMD患者，不建议进行特定的剂量调整。

包装

EXONDYS 51注射剂以单剂量小瓶供应。溶液澄清无色，略带乳光，可能含有痕量的白色至类白色无定形小颗粒。

含100mg/2mL(50mg/mL)eteplirsen的单剂量小瓶NDC60923-363-02

含500mg/10mL(50mg/mL)eteplirsen的单剂量小瓶NDC60923-284-10

贮藏和处理

1、将EXONDYS 51储存在2°C-8°C(36°F-46°F)下，切勿冷冻。

2、将EXONDYS 51置于原包装盒中避光储存，直至准备使用。

厂家

美国Sarepta Therapeutics