治疗杜氏肌营养不良新药eteplirsen的效果如何？

依特立生( eteplirsen)为一种反义寡核苷酸，作用于抗肌萎缩蛋白前体信使RNA，使外显子51被遮挡，临床试验发现ETP可增加杜氏肌营养不良(DMD)患者肌肉中抗肌萎缩蛋白水平，改善运动能力，长期用药时临床获益明显。

关于依特立生( eteplirsen)

Eteplirsen由美国Sarepta Therapeutics公司开发,用于治疗杜氏肌营养不良症( DMD),商品名为Exondys 51。该药获得 FDA罕见儿童疾病优先审查认证资格,并于2016年9月19日获批上市,成为第一个获批治疗DMD的药物。

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依特立生( eteplirsen)的作用

Eteplirsen是一种靶向51号外显子的磷酰吗啉寡核苷酸(PMO),可诱导Dystrophin基因51号外显子跳读,保护 dystrophin基因mRNA阅读框,使患者体内dystrophin蛋白得以生成,延缓患者肌肉退行进程，从而改善症状、提高患者生活质量。

依特立生(eteplirsen)的治疗效果

Kinali及Cirak等进行了2项小型探索性研究(研究28和研究33),结果均证实了eteplirsen对dystrophin蛋白生成的促进作用。Kinali选用的给药方法是单次肌内注射eteplirsen,选取7例10 ~17岁DMD男性患儿开展了一项单盲、安慰剂对照、剂量增加型试验,将患儿分为2组,分别对其一侧趾短伸肌(EDB)肌内注射eteplirsen 0.09 mg(2 例)和0.9 mg(5例)。同时,对每位患儿的对侧肌分别注射生理盐水,并于3~4周后进行肌肉活检。

结果,7例患儿注射药物的EDB相较于注射生理盐水的一侧，均呈现了dystrophin蛋白表达的明显增多，且0.9 mg剂量组获得了更多的dystrophin蛋白的表达。

在另一项开放标签、非随机、剂量递增试验中，选取19例6~13岁尚具有行走能力的男性 DMD患儿参与,探究药物安全性、药动学参数等,评价指标包括步行时间、骨骼肌功能、心肺功能等。

结果,7例患儿dystrophin蛋白荧光强度与对照组相比平均增加8.9% ~16.4% (P = 0.03)。其中,3例患儿dystrophin蛋白阳性纤维的增长,分别达到15%，22%及55%,并伴有0.9%~17% ,2%~18%以及0 ~7.7%的蛋白表达增加。

依特立生( eteplirsen)的安全性

Jerry 等在试验第48周后对所有参与试验的DMD患儿进行全身检查,包括生命体征、心肺功能、肝肾功能、注射部位反应等,仅有1例安慰剂组的患儿发生轻微且一过性的蛋白尿,其他人员均未出现药物相关不良反应。表明eteplirsen耐受性好,没有任何严重不良反应的发生。

Kinali 等试验表明,肌内注射剂量高达0. 9 mg的 DMD患者,未有任何药物相关不良反应报告的发生。

总结

依特立生为一种反义寡核苷酸，作用于抗肌萎缩蛋白前体信使RNA，使其在转录过程中跳过外显子51，恢复可读框并合成具有一定功能的抗肌萎缩蛋白。临床试验显示依特立生能够增加骨骼肌中抗肌萎缩蛋白水平，并能够改善患者的行走能力。

参考文献

[1]姚洁.治疗Duchenne型肌营养不良新药eteplirsen[J].中国新药杂志,2017,26(22):2652-2655.

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