安立生坦（Ambrisentan）

安立生坦是一种可选择性的内皮素受体拮抗剂。它通过阻断内皮素-1(ET-1)与内皮素受体A(ETA)的结合，抑制内皮素-1介导的血管收缩、细胞增殖和纤维化等效应。降低肺动脉压力，改善肺血流动力学状态，缓解肺动脉高压及其相关症状。

药品称呼

通用名：安立生坦

商品名称：凡瑞克

全部名称：安立生坦，凡瑞克，Ambrisentan，Volibris，Endobloc

禁忌

1、妊娠分级X

（1）在妊娠妇女中应用本品可能会导致胎儿损害。安立生坦口服剂量分别在大鼠≥15mg/kg/day，以及在兔子≥7mg/kg/day时有致畸作用；目前没有关于更低剂量的研究。在两个种属动物中都可以观察到下颚、硬腭和软腭、以及心脏和大血管的畸形，以及胸腺和甲状腺的形成障碍。致畸性是内皮素受体拮抗剂的一类作用。目前没有关于在妊娠妇女中应用本品的数据。

（2）本品禁用于确实或可能已经怀孕的妇女。如果在妊娠期间应用该药，或在应用该药的过程中怀孕，患者应该被告知可能会对胎儿产生的危害。

（3）对于有生育能力的女性，在开始治疗前必须排除妊娠，并且在治疗过程中以及治疗后1个月内都应该使用2种合适的避孕方法进行避孕，但如果患者已行输卵管结扎术或选择使用T型铜380AIUD或LNg20IUS进行避孕，则不需要采取另外的避孕措施。并建议用药期间，每个月复查人参试验，直至停止治疗后4周。

2、特发性肺纤维化

特发性肺纤维化伴或不伴继发性肺动脉高压患者禁用安立生坦。

3、重度肝功能损害

对安立生坦、大豆或安立生坦片中任何一种辅料过敏者禁用。

贮藏

避光，密封保存。

作用机制

1、体外研究

用人类肝脏组织进行的研究表明，安立生坦由CYP3A、CYP2C19、5’-二磷酸葡萄糖基转移酶（UGTs）、1A9S、2B7S以及1A3S进行代谢。体外实验提示，安立生坦是有机阴离子转运蛋白（OATP）的底物，同时也是P-gp的底物（而非抑制剂）。

2、体内研究

（1）安立生坦与下述药物联合应用不会导致有临床意义的安立生坦暴露量改变：酮康唑、奥美拉唑、昔多芬、西地那非或他达拉非、利福平.

（2）联合应用安立生坦不会导致下述药物暴露量的改变：华法令、地高辛、昔多芬、西地那非或他达拉非、乙炔雌二醇/炔诺酮、环孢素A。

3、雌激素或黄体酮类避孕药

一项在健康受试者中进行的临床试验显示，10mg安立生坦稳态剂量不会对复合口服避孕药（Ortho-Novum1/35）中乙炔雌二醇或炔诺酮成分的单剂药代动力学产生显著影响。根据此项药代动力学研究，安立生坦预计不会对雌激素或黄体酮类避孕药的暴露产生影响。

4、环孢素A（P-gp和OATP的抑制剂）

与环孢素A（P-gp和OATP的抑制剂）合用后，安立生坦在健康志愿者中的稳态血药浓度提高2倍。因此，如果与环孢素A合用，安立生坦的给药剂量应控制在5mg每天一次以内。未观察到安立生坦对环孢素A的暴露产生有临床意义的影响。

5、利福平（OATP的抑制剂，CYP3A和2C19的强诱导剂，P-gp和UGTs的诱导剂）

健康志愿者首次合并使用安立生坦和利福平（OATP的抑制剂，CYP3A和2C19的强诱导剂，P-gp和UGTs的诱导剂）后，安立生坦的暴露量一过性升高（约2倍）。然而，在用药后第7天，利福平的稳定给药对安立生坦的暴露量无临床相关影响。因此，与利福平合用时，无须调整安立生坦的给药剂量。

疗效和安全

前瞻性入选特发性肺动脉高压（10 例）、结缔组织病相关性肺动脉高压患者（5 例）共 15 例，应用安立生坦 2.5 mg 或 5 mg 每日一次口服，连续服用 12 周。

分别于安立生坦治疗前及治疗 12 周时进行六分钟步行距离、WHO 肺高压功能分级、超声心动图和血浆 N 端 B 型利钠肽原（NT-proBNP）值的评价。

结果：安立生坦治疗12周，患者六分钟步行距离由（376.5±108.2）m 增加至（460.3±95.7）m（ P =0.021），超声心动图测得肺动脉收缩压由（85.0±33.3）mmHg 下降至（70.5±30.5）  mmHg（ P =0.015）， NT-proBNP由（1947.5±2469.8） pg/ml 减少 至（430.3±652.4）pg/ml（ P =0.009），4 例 患 者 WHO肺高压功能分级得到改善（P >0.05）。

无一例患者因发生严重不良反应退出研究。结论：安立生坦可改善肺动脉高压患者的运动耐量， WHO肺高压功能分级，降低肺动脉收缩压，显著降低NTproBNP 水平，并且安全性耐受性良好。

综上所述内皮素拮抗剂-安立生坦无论是从短期效果和长期疗效安全性来看都是可以让肺动脉高压患者的症状持续改善。

完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/37af3191-0ed3-4783-8747-065f1462f2d2/spl-doc?hl=Ambrisentan