1、辅助治疗早期 EGFR 突变阳性非小细胞肺癌 (NSCLC)

在一项随机、双盲、安慰剂对照试验 (ADAURA[NCT02511106]) 中证实了奥希替尼(泰瑞沙)辅助治疗 EGFR 外显子19缺失或外显子 21 L858R 突变阳性 NSCLC 患者的疗效，这些患者已完成肿瘤切除，既往接受或未接受过辅助化疗。可切除肿瘤（根据美国癌症联合委员会 [AJCC] 第7版IB–IIIA期）的合格患者要求主要为非鳞状组织学和通过cobas ®EGFR突变试验在中心实验室从肿瘤组织中前瞻性发现的 EGFR 外显子19缺失或外显子 21 L858R 突变。患有临床显著未控制的心脏疾病、ILD/肺炎既往史或接受任何 EGFR 激酶抑制剂治疗的患者无资格参加研究。

患者在手术和标准辅助化疗（如给予）恢复后随机 (1:1) 接受奥希替尼(泰瑞沙)80毫克口服每日一次或安慰剂。未接受辅助化疗的患者在术后10周内接受随机分组，接受辅助化疗的患者在术后26周内接受随机分组。根据 AJCC 第7版，按突变类型（外显子19缺失或外显子 21 L858R 突变）、人种（亚洲人或非亚洲人）和 pTNM 分期（IB或 II 或IIIA）对随机化进行分层。治疗3年或直至疾病复发，或出现不可接受的毒性。

主要疗效结局指标为研究者评估确定的 II-IIIA 期 NSCLC 患者的无病生存期（DFS，定义为疾病复发或死亡风险降低）。其他疗效结局指标包括总人群（IB–IIIA期 NSCLC 患者）的 DFS 以及II–IIIA期 NSCLC 患者和总人群的总生存期 (OS)。

共有682例患者随机接受奥希替尼(泰瑞沙)(n = 339) 或安慰剂 (n = 343)。中位年龄为63岁（范围30-86岁）；70%为女性；64%为亚洲人，72%为从不吸烟者。基线世界卫生组织 (WHO) 体能状态为0(64%) 或1(36%)；31%为 IB 期，35%为 II 期，34%为 IIIA 期。关于 EGFR 突变状态，55%为外显子19缺失，45%为外显子 21 L858R 突变。大多数 (60%) 患者在随机化前接受了辅助化疗 (27%IB；70%II，79%IIIA)。

ADAURA 证明，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受奥希替尼(泰瑞沙)治疗的患者的 DFS 存在统计学显著差异。OS的最终分析显示，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受奥希替尼(泰瑞沙)治疗的患者 OS 出现统计学显著改善。

两组均未达到中位OS。在总人群 (IB-IIIA) 中，两个治疗组的中位随访时间均为61.5个月。ADAURA的疗效结果总结分别见下表以及下图。

表:根据研究者评估的 ADAURA 疗效结果

基于研究者评估的 DFS 结果。

CI = 置信区间；NE = 不可估计；NR = 未达到

‡按人种（亚洲人 vs 非亚洲人）、突变状态 (Ex19del vs L858R) 和 pTNM 分期分层

§Pike估计量

‖分层对数秩检验

图:ADAURA中研究者评估的无病生存期 Kaplan-Meier 曲线（总人群）

图:ADAURA中总生存期的 Kaplan-Meier 曲线（总人群）

在复发部位的探索性分析中，疾病复发时 CNS 受累的患者比例为奥希替尼(泰瑞沙)组5例患者 (1.5%) 和安慰剂组34例患者 (10%)。

2、既往未经治疗的 EGFR 突变阳性转移性 NSCLC

FLAURA–奥希替尼(泰瑞沙)单药治疗

在 EGFR 外显子19缺失或外显子 21 L858R 突变阳性的转移性 NSCLC 患者中开展的一项随机、多中心、双盲、活性对照试验 (FLAURA[NCT02296125]) 证实了奥希替尼(泰瑞沙)的疗效，这些患者既往未接受过转移性疾病的全身治疗。要求患者有根据RECIST v1.1可测量的疾病，WHO体能状态为0-1，在中心实验室通过cobas ®EGFR突变试验或 CLIA 认证或认可的实验室通过研究试验前瞻性确定肿瘤中 EGFR 外显子19缺失或外显子 21 L858R 突变。不需要类固醇治疗的 CNS 转移患者和完成确定性手术或放疗后神经系统状态稳定至少2周的患者有资格参加研究。如果患者在研究入组时有 CNS 转移史或疑似 CNS 转移，则由研究者酌情评估患者的 CNS 转移。

患者随机 (1:1) 接受奥希替尼(泰瑞沙)80毫克口服每日一次或吉非替尼250毫克口服每日一次或厄洛替尼150毫克口服每日一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。根据EGFR突变类型（第19外显子缺失或第21外显子L858R 31突变）和种族（亚洲人或非亚洲人）进行随机分层。如果肿瘤样本检测为 EGFR T790M 突变阳性，则在疾病进展时向随机分配至对照组的患者提供TAGRISSO。主要疗效结局指标为研究者评估的无进展生存期 (PFS)。其他疗效结局指标包括 OS 和总缓解率 (ORR)。

共有556例患者随机接受奥希替尼(泰瑞沙)(n = 279) 或对照（吉非替尼n = 183；厄洛替尼n = 94）。中位年龄为64岁（范围26-93岁）；54%的患者 < 65岁；63%为女性；62%为亚洲人，64%为从不吸烟者。基线 WHO 体能状态为0(41%) 或1(59%)；5%为 IIIb 期，95%为 IV 期；7%既往接受过全身性细胞毒化疗作为新辅助或辅助治疗。关于 EGFR 肿瘤检测，63%为外显子19缺失，37%为外显子21 L858R；5例患者 (< 1%) 还伴有新生 T790M 突变。使用cobas ®EGFR突变试验在90%的患者中集中确认 EGFR 突变状态。在最终数据截止时，在随机分配至奥希替尼(泰瑞沙)和研究者选择厄洛替尼或吉非替尼组的患者中，分别有133例 (48%) 和180例 (65%) 患者接受了至少一种后续治疗。在随机接受厄洛替尼或吉非替尼接受后续治疗的180例患者中，85例 (47%) 患者接受奥希替尼(泰瑞沙)作为首次后续治疗。

FLAURA 显示，与厄洛替尼或吉非替尼相比，随机分配至奥希替尼(泰瑞沙)组的患者 PFS 出现统计学显著改善。总生存期的最终分析表明，与厄洛替尼或吉非替尼相比，随机分配至奥希替尼(泰瑞沙)组的患者总生存期出现统计学显著改善。

表:根据研究者评估的 FLAURA 疗效结果

*无影像学疾病进展记录

†按种族（亚洲人 vs 非亚洲人）和突变状态 (Ex19del vs L858R) 分层

‡Pike估计量

§分层对数秩检验

¶确认缓解

图:FLAURA中研究者评估的 PFS 的 Kaplan-Meier 曲线

根据盲法独立中心回顾（BICR）的PFS支持分析，标记组中位PFS为17.7个月，而EGFR TKI比较组为9.7个月 (HR = 0.45；95%CI：0.36，0.57)。

图:FLAURA中总生存期的 Kaplan-Meier 曲线

在556例患者中，200例患者 (36%) 由 BICR 审查基线脑扫描；这包括奥希替尼(泰瑞沙)组的106例患者和研究者选择的 EGFR TKI 组的94例患者。在这200例患者中，根据RECIST v1.1，41例有可测量的 CNS 病灶。下表总结了基线时有可测量 CNS 病灶的患者子集中通过 BICR 预先规定的 CNS ORR 和缓解持续时间 (DoR) 探索性分析的结果。

表:FLAURA中基线时存在可测量 CNS 病变的患者中 BICR 评估的 CNS ORR 和 DOR

*根据RECIST v1.1。

†基于确认的缓解。

‡仅基于缓解患者；DoR定义为从首次记录到缓解（完全缓解或部分缓解）的日期至疾病进展或死亡事件的时间。

3、既往未经治疗的 EGFR 突变阳性局部晚期或转移性 NSCLC

FLAURA2–奥希替尼(泰瑞沙)联合培美曲塞和含铂化疗

在既往未接受过晚期疾病全身治疗的 EGFR 外显子19缺失或外显子 21 L858R 突变阳性局部晚期或转移性 NSCLC 患者中开展的一项随机、多中心、开放性试验 (FLAURA2[NCT04035486]) 证实了奥希替尼(泰瑞沙)联合培美曲塞和铂类药物化疗的疗效。要求患者有根据RECIST v1.1可测量的疾病，WHO体能状态为0-1，EGFR外显子19缺失或外显子 21 L858R 突变，通过在中心实验室前瞻性使用组织样本进行的cobas ®EGFR突变试验 v2 或在 CLIA 认证或认可的实验室进行的当地试验确定。

患者被随机分配 (1:1) 至以下治疗组之一：

①奥希替尼(泰瑞沙)(80毫克) 每日一次口服联合培美曲塞 (500毫克/平方米) 和研究者选择的顺铂 (75毫克/平方米) 或卡铂 (AUC5) 在21天周期的第1天静脉给药，持续4个周期，随后奥希替尼(泰瑞沙)(80毫克) 每日一次口服和培美曲塞(500毫克/平方米) 每3周一次静脉给药

②奥希替尼(泰瑞沙)(80毫克) 口服给药，每日一次

随机化按人种（中国人/亚洲人、非中国人/亚洲人或非亚洲人）、WHO体能状态（0或1）和组织检测方法（中心或当地）分层。患者接受研究治疗，直至对治疗不耐受，或研究者确定患者不再有临床获益。

研究者根据RECIST 1.1评估的无进展生存期是主要疗效结局指标。总生存期是关键的次要结局指标。其他疗效结局指标包括 ORR 和DoR。

共有557例患者随机接受奥希替尼(泰瑞沙)联合培美曲塞和含铂化疗 (n = 279) 或奥希替尼(泰瑞沙)单药治疗 (n = 278)。中位年龄为61岁（范围26-85岁）；39%的患者年龄≥65岁，8%的患者年龄≥75岁；61%为女性；64%为亚洲人，66%为从不吸烟者。基线 WHO PS 为0(37%) 或1(63%)；4%为局部晚期NSCLC，96%为转移性NSCLC；1.8%既往接受过全身细胞毒化疗作为新辅助或辅助治疗。关于 EGFR 肿瘤检测，61%的肿瘤有外显子19缺失，38%有外显子 21 L858R 突变；0.7%的患者肿瘤同时有外显子19缺失和外显子21 L858R。使用cobas ®EGFR mutation Test v2在96%的患者中集中确认 EGFR 突变状态。

FLAURA2 证明，与奥希替尼(泰瑞沙)单药治疗相比，随机分配至奥希替尼(泰瑞沙)联合培美曲塞和铂类药物化疗的患者 PFS 出现统计学显著改善。虽然当前分析时 OS 结果尚不成熟，最终分析报告了45%的预先规定的死亡，但未观察到损害趋势。

表:FLAURA2中研究者评估的疗效结果

NE = 不可估计；NR = 未达到

#BICR评估的 PFS 和 ORR 结果与研究者评估报告的结果一致。

*无影像学疾病进展记录。

†按人种（中国人/亚洲人、非中国人/亚洲人与非亚洲人）、WHO体能状态（0或1）和组织检测方法（中心或当地）分层。

‡Pike估计量。

§分层对数秩检验。

¶确认缓解。

图:FLAURA2中研究者评估的 PFS 的 Kaplan-Meier 曲线

所有患者均有可用的基线脑扫描结果（由 BICR 使用改良 RECIST 审查）；78/557例 (14%) 患者有 CNS 可测量病灶。由 BICR 评估的 CNS ORR 和 DoR 的预先规定的探索性分析结果总结见下表。

表:探索性分析-FLAURA2 中根据 BICR 评估的基线脑扫描显示 CNS 转移患者的 CNS 疗效

*根据RECIST v1.1。

†基于确认的缓解。

‡仅基于缓解患者；DoR定义为从首次记录到缓解（完全缓解或部分缓解）的日期至疾病进展或死亡事件的时间。

4、既往接受过治疗的 EGFR T790M 突变阳性转移性 NSCLC

在既往全身治疗（包括EGFR TKI(AURA3)）期间疾病进展的转移性 EGFR T790M 突变阳性 NSCLC 患者中开展的一项随机、多中心、开放性、活性对照试验证实了奥希替尼(泰瑞沙)的疗效。要求所有患者在随机化前在中心实验室通过cobas ®EGFR突变试验确定 EGFR T790M 突变阳性NSCLC。

共有419例患者以2:1的比例随机接受奥希替尼(泰瑞沙)(n = 279) 或含铂双药化疗 (n = 140)。按种族（亚裔与非亚裔）对随机化进行分层。奥希替尼(泰瑞沙)组患者接受奥希替尼(泰瑞沙)80毫克口服给药，每日一次，直至治疗不耐受、疾病进展或研究者确定患者不再从治疗中获益。

化疗组患者在每个21天周期的第1天接受培美曲塞 500毫克/平方米和卡铂 AUC5 或培美曲塞 500毫克/平方米和顺铂75毫克/平方米，最多6个周期。铂类药物化疗4个周期后疾病未进展的患者可接受培美曲塞维持治疗（培美曲塞500毫克/平方米，每21天为1周期的第1天给药）。

主要疗效结局指标为研究者根据实体瘤疗效评价标准 (RECIST v1.1) 评估的PFS。其他疗效结局指标包括ORR、DoR和OS。允许随机分配至化疗组且根据研究者和 BICR 发生放射学进展的患者交叉接受奥希替尼(泰瑞沙)治疗。总体试验人群的基线人口统计学和疾病特征为：中位年龄62岁（范围：20-90岁）、≥75岁 (15%)、女性 (64%)、白人 (32%)、亚裔 (65%)、从不吸烟者(68%)，WHO体能状态0或1(100%)。54%的患者有胸外内脏转移，其中34%有中枢神经系统 (CNS) 转移（包括11%有可测量的 CNS 转移），23%有肝转移。42%的患者有转移性骨病。

在 AURA3 中，与化疗相比，随机分配至奥希替尼(泰瑞沙)组的患者的 PFS 出现统计学显著改善。在最终 OS 分析时，未观察到治疗组之间存在统计学显著差异。在最终 OS 分析时，99例 (71%) 随机接受化疗的患者已交叉至奥希替尼(泰瑞沙)治疗。

表:AURA3中研究者评估的疗效结果

*没有放射学疾病进展

†按种族划分（亚洲人与非亚洲人）

‡派克估计器

§分层对数秩检验

¶已确认

#逻辑回归分析

图:AURA3中研究者评估的 PFS 的 Kaplan-Meier 曲线

在根据 BICR 进行的 PFS 支持性分析中，奥希替尼(泰瑞沙)组的中位 PFS 为11个月，而化疗组为4.2个月 (HR 0.28；95%CI：0.20，0.38)。

在419例患者中，205例 (49%) 由 BICR 审查基线脑扫描；这包括奥希替尼(泰瑞沙)组134例 (48%) 患者和化疗组71例 (51%) 患者。在46/419例 (11%)BICR 确定基线脑扫描存在可测量 CNS 病灶的患者亚组中，根据RECIST v1.1进行了 CNS 疗效评估。结果总结见下表。

表:AURA3中基线时有可测量 CNS 病变患者的 CNS ORR 和DoR（由 BICR 评估）

*根据RECIST v1.1。

†基于确认的缓解。

‡仅基于缓解患者；DoR定义为从首次记录到缓解（完全缓解或部分缓解）的日期至疾病进展或死亡事件的时间。