1、持续性或慢性ITP病

1)成人:在三项随机、双盲、安慰剂对照试验和一项开放标签延展试验中，评估了艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)在成人持续性或慢性ITP病患者中的疗效和安全性。

在研究TRA100773B和研究TRA100773A(分别称为研究773B和研究773 a[NCT 00102739])中，已完成至少一项先前ITP治疗且血小板计数低于30×10⁹/升的患者被随机分配接受每日一次的艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)或安慰剂治疗，最长持续6周，随后停药6周。在试验期间，如果血小板计数超过200×10⁹/升，则停用艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)或安慰剂。

患者的中位年龄为50岁，60%为女性。约70%的患者至少接受过2次ITP治疗(主要是皮质类固醇、免疫球蛋白、利妥昔单抗、细胞毒性治疗、达那唑和硫唑嘌呤)，40%的患者接受过脾切除术。所有治疗组的中位基线血小板计数(约18×10⁹/升)相似。

研究773B将114名患者(2:1)随机分配至艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag) 50毫克组或安慰剂组。在60名自诊断以来有记录时间的患者中，约17%符合持续性ITP的定义，自诊断以来的时间为3-12个月。研究773A将117名患者(1:1:1:1)随机分配到安慰剂组或艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)3个剂量方案中的1个中，每日各服用30毫克、50毫克或75毫克。在51名自诊断以来有记录时间的患者中，约14%符合持续性ITP的定义。

通过应答率评估本试验中艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)的疗效，应答率定义为治疗期内任何时间点血小板计数从基线值小于30×10⁹/升变化至大于或等于50×10⁹/升。

表:研究773B和773A:成人持续性或慢性免疫性血小板减少症患者的血小板计数应答率(≥ 50×10⁹/升)

与安慰剂相比，艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)的ap值<0.001。

在接受或未接受脾切除术的患者中，血小板计数对艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)的反应相似。一般而言，在艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)开始后1周检测到血小板计数升高，在治疗2周后观察到最大应答。在艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)的安慰剂和50毫克剂量组中，分别有3%和27%的患者因血小板计数增加至大于200×10⁹/升而停用试验药物。在研究773B中，50毫克剂量的艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)的中位治疗持续时间为43天，在研究773A中为42天。

在经历止血挑战的7名患者中，3名安慰剂组患者中有3名需要额外的ITP药物治疗，4名接受艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)治疗的患者中有0名需要额外的药物治疗。手术操作解决了大部分止血难题。需要输血的出血发生在安慰剂组的一名患者中，没有接受艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)治疗的患者。

在RAISE研究(NCT00370331)中，197名患者被随机分配(2:1)接受艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag) 50毫克，每日一次(n = 135)或安慰剂(n = 62)治疗6个月，在此期间可以根据个体血小板计数调整艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)的剂量。在145名自诊断以来有记录时间的患者中，19%符合执着的ITP的定义。在接受艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)治疗6周后，允许患者逐渐减少或停用合用ITP药物。根据临床指示，允许患者在试验期间随时接受抢救治疗。

接受艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)和安慰剂治疗的患者的中位年龄分别为47岁和52.5岁。随机分配时，接受艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)和安慰剂治疗的患者中约有一半(分别为47%和50%)正在接受合用ITP药物治疗(主要为皮质类固醇)，基线血小板计数小于或等于15×10⁹/升(分别为50%和48%)。接受艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)和安慰剂治疗的患者中既往接受过脾切除术的比例相似(分别为37%和34%)。

本试验中，与安慰剂相比，接受艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)治疗的患者血小板计数达到大于或等于50×10⁹/升且小于或等于400×10⁹/升的几率评估了艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)的疗效，并以6个月治疗期的患者反应概况为依据。在134名完成26周治疗的患者中，持续的血小板反应(血小板计数大于或等于50×10⁹/升和小于或等于400×10⁹/升(在26周治疗期的最后8周中有6周，在任何时候都没有抢救药物)的受试者中，60%的受试者接受了艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)治疗，而接受安慰剂治疗的受试者中这一比例为10%(脾切除患者:艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag) 51%，安慰剂8%；非脾切除患者:艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag) 66%，安慰剂11%)。在所有治疗期访视中，接受艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)治疗的患者组中应答者的比例在37%至56%之间，而安慰剂治疗组中为7%至19%。与安慰剂治疗的患者相比，接受艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)治疗的患者在整个6个月治疗期间实现血小板计数在50×10⁹/升至400×10⁹/升之间的可能性显著更大。

下表列出了纳入试验的所有患者的治疗结果。

表:RAISE:成人持续性或慢性免疫性血小板减少症的治疗结果

在94名基线时接受其他ITP治疗的患者中，63名接受艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)治疗的患者中有37名(59%)和安慰剂组31名患者中有10名(32%)在试验期间的某个时间停止了联合治疗。

在EXTEND研究(NCT00351468)中，完成任何艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)先前临床试验的患者被纳入一项开放标签、单臂试验，在该试验中尝试减少剂量或消除对任何合用ITP药物的需要。302例EXTEND患者接受了艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)治疗；218例患者完成1年治疗，180例患者完成2年治疗，107例患者完成3年治疗，75例患者完成4年治疗，34例患者完成5年治疗，18例患者完成6年治疗。服用艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)前，基线血小板计数的中位值为19×10⁹/升。研究第1、2、3、4、5、6和7年的中位血小板计数分别为85×10⁹/升、85×10⁹/升、105×10⁹/升、64×10⁹/升、75×10⁹/升、119×10⁹/升和76×10⁹/升。

2)儿童患者:在两项双盲、安慰剂对照试验中，评估了预防药物在1岁及以上儿童持续性或慢性ITP患者中的有效性和安全性。自ITP诊断以来，这些试验在时间上有所不同：至少6个月和至少12个月。在试验期间，剂量可以每两周增加一次，最多可增加75毫克，每日一次。如果血小板计数超过200×10⁹/升，则原原剂量减少，如果超过400×10⁹/升，则中断原剂量减少。

在PETIT2研究（NCT01520909）中，血小板计数小于30×10⁹/升（n = 92）既往ITP治疗的患者按年龄分层，并随机（2：1）分为预防（n = 63）或安慰剂（n = 29）。6-17岁患者的起始剂量为至少27千克患者为50毫克，小于27千克患者为37.5毫克，口服片剂。对于6至17岁的东亚/东南亚患者，无论体重如何，均减少剂量为25毫克，每日一次。1~5岁患者的起始剂量为1.2毫克/千克，每日1次（东亚/东南亚患者，每日0.8毫克/千克），作为口服混悬液。

13周的随机双盲期之后是24周的开放标签期，两组患者均可接受艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)治疗。

患者的中位年龄为9岁，48%为女性。约62%的患者基线血小板计数小于或等于15×10⁹/升，这一特征在治疗组之间相似。接受过至少2次ITP疗法(主要是皮质类固醇和免疫球蛋白)的患者百分比，艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)组为73%，安慰剂组为90%。接受艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)治疗组中有4例患者接受了脾切除术。

在本试验中，通过随机双盲期第5至12周之间的8周中至少6周艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)的受试者血小板计数达到≥50×10⁹/升(在无抢救治疗的情况下)的比例来评估艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)的疗效。

表:PETIT2: 1岁及以上慢性免疫性血小板减少症患儿8周(第5周至第12周)中6周总体和年龄队列的血小板计数反应(≥50×10⁹/升)

a 与安慰剂相比，艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)的p值=<0.001。

与安慰剂(21%)相比，更多接受艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)治疗的儿童患者(75%)在没有抢救治疗的随机治疗的前12周内至少有一次血小板计数大于或等于50×10⁹/升。与安慰剂治疗的患者相比，在随机、双盲期内需要接受艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)治疗的儿童患者较少(19% [12/63]比24% [7/29])。在8周(第5周至第12周)中有6周达到血小板应答(≥50×109/升，无抢救)的患者中，62% (16/26)在开始艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)后的前2周内出现初始应答。

仅在试验的开放标签期允许患者减少或停止基线ITP治疗。在15名基线时接受其他ITP治疗的患者中，53% (8/15)减少(n = 1)或停止(n = 7)联合治疗，主要是皮质类固醇，无需抢救治疗。

在PETIT研究(NCT00908037)中，对至少一种既往ITP治疗无效或复发且血小板计数低于30×10⁹/升 (n = 67)的患者按年龄分层，并随机(2:1)分配到艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)

(n = 45)或安慰剂(n = 22)。约15%的患者符合持续性ITP的定义。12至17岁患者的起始剂量为37.5毫克，每日一次，不分体重或种族。6至11岁患者的起始剂量为:大于或等于27千克的患者每日一次50毫克，小于27千克的患者每日一次25毫克，口服片剂。该年龄范围内的东亚/东南亚患者服用了25毫克(大于或等于27千克)和12.5 毫克(小于27千克)的减量，每日一次。1至5岁患者的起始剂量为1.5毫克/千克，每日一次(东亚/东南亚患者为0.8毫克/千克，每日一次)，以口服混悬液形式给药。

7周的随机双盲期之后是长达24周的开放标签期，两组患者均可接受艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)治疗。

患者的中位年龄为10岁，60%为女性。约51%的患者基线血小板计数小于或等于15×10⁹/升。接受过至少2次ITP疗法(主要是皮质类固醇和免疫球蛋白)的患者百分比，艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)组为84%，安慰剂组为86%。接受艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)治疗的组中有5名患者接受了脾切除术。

在本试验中，通过在随机双盲期的第1周至第6周期间至少一次达到血小板计数大于或等于50×10⁹/升(在无抢救治疗的情况下)的患者比例评估艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)的疗效。血小板对艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)的反应在各年龄组中一致。

表:PETIT:1岁及以上持续性或慢性免疫性血小板减少症患儿血小板计数应答率(≥ 50 x 10⁹/升，无抢救)

a 与安慰剂相比，艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)的p值= 0.011。

与安慰剂治疗的患者相比，在随机、双盲期内需要接受艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)治疗的儿童患者较少(13% [6/45]对50% [11/22])。

仅在试验的开放标签期允许患者减少或停止基线ITP治疗。在13名基线时接受其他ITP治疗的患者中，46% (6/13)减少(n = 3)或停止(n = 3)联合治疗，主要是皮质类固醇，无需抢救治疗。

2、慢性丙型肝炎相关血小板减少症

在两项随机、双盲、安慰剂对照试验中评估了艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)治疗成人慢性丙型肝炎血小板减少症的疗效和安全性。使能1研究(NCT00516321)使用聚乙二醇干扰素α-2a(PEGASYS)加利巴韦林进行抗病毒治疗，使能2研究(NCT00529568)使用聚乙二醇干扰素α-2b(PEGINTRON)加利巴韦林。在这两项试验中，招募了血小板计数低于75×10⁹/升的患者，并按血小板计数、筛选HCV RNA和HCV基因型进行分层。如果患者有证据表明存在Child-Pugh评分大于6的失代偿性肝病(B类和C类)、腹水或肝性脑病病史，则将其排除在外。两项试验中患者的中位年龄为52岁，63%为男性，74%为白人。69%的患者有HCV基因型1、4、6，其余为基因型2和3。大约30%的患者以前接受过干扰素和利巴韦林治疗。无创检测显示，大多数患者(90%)存在桥接纤维化和肝硬化。两个治疗组中相似比例(95%)的患者在基线时为Child-Pugh A级(评分为5-6)。两个治疗组中相似比例的患者(2%)的基线国际标准化比值(INR)大于1.7。两个治疗组的中位基线血小板计数(约60×10⁹/升)相似。试验包括2个阶段——抗病毒治疗前阶段和抗病毒治疗阶段。在抗病毒治疗前阶段，患者接受非盲艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)治疗，以使血小板计数增加至阈值，ENABLE1大于或等于90×10⁹/升，ENABLE2大于或等于100×10⁹/升。艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)的初始剂量为25毫克，每日一次，持续2周，并在2至3周内以25毫克为增量递增，以达到启动抗病毒治疗的最佳血小板计数。患者接受开放标签艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)的最长时间为9周。如果达到阈值血小板计数，则在治疗前阶段结束时将患者随机(2:1)分配到相同剂量的艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)或安慰剂组。根据聚乙二醇化干扰素和利巴韦林各自的处方信息，将艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)与这两种药物联合给药，给药时间最长可达48周。

通过持续病毒学应答(SVR)评估两项试验的艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)疗效，SVR定义为完成抗病毒治疗后24周未检测到HCV-RNA的患者百分比。达到目标血小板计数大于或等于90×10⁹/升的中位时间约为2周。95%的患者能够开始抗病毒治疗。

在这两项试验中，接受原细胞治疗的患者达到SVR的比例显著更高。基于基线血小板计数（小于50×10⁹/升与大于或等于50×109/升），不同亚组中达到SVR的患者比例的改善是一致的。在高基线病毒载量（大于或等于80万）的患者中，患者的SVR为18%（82/452），而安慰剂的SVR为8%（20/239）。

表:ENABLE1和ENABLE2：成人慢性丙型肝炎患者的持续病毒学应答（SVR）

缩写:HCV：丙肝病毒。

a 艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)与聚乙二醇干扰素α-2a联合给药(基因型1/4/6，每周一次，180微克，持续48周；24周，基因型2或3)加利巴韦林(800至1200毫克，每日2次，分次口服)。

b 艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)与聚乙二醇干扰素α-2b联合给药(1.5微克/千克，每周一次，基因型1/4/6，持续48周；24周，基因型2或3)加利巴韦林(800至1400毫克，每日2次，分次口服)。

c ENABLE1的目标血小板计数为≥为90×10⁹/升，ENABLE2的≥为100×10⁹/升。

d 与安慰剂相比，艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)的p值< 0.05。

接受艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)治疗的大多数患者(76%)的血小板计数维持在大于或等于50×10⁹/升，而安慰剂组为19%。与安慰剂相比，服用艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)的患者中更大比例的患者不需要任何抗病毒剂量减少(45%对27%)。

3、重型再生障碍性贫血

重型再生障碍性贫血的一线治疗

在一项单臂、单中心、开放标签的顺序队列试验(研究ETB115AUS01T，简称研究US01T [NCT01623167])中，研究了艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)联合h-ATG和环孢霉素对重型再生障碍性贫血患者的影响，这些患者之前未接受过ATG、阿仑单抗或高剂量环磷酰胺的免疫抑制治疗(IST)。在研究US01T中，共有153名患者在三个连续队列和第三个队列的延续中接受了艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)治疗。多个队列接受相同的艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)起始剂量，但因治疗起始日和持续时间而异。12岁及以上患者的艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)起始剂量为150毫克，每日一次(给药剂量减少至75毫克，用于东亚/东南亚人)，年龄为6至11岁的儿童患者每日一次75毫克(东亚/东南亚人的给药剂量减少为37.5毫克)，年龄为2至5岁的儿童患者每日一次2.5高钾/千克(东亚/东南亚人的给药剂量减少为1.25毫克/千克)。

队列1 (n = 30):第14天至第6个月的prom acta(D14-M6)加h-ATG和环孢霉素

队列2 (n = 31):第14天至第3个月的prom acta(D14-M3)加h-ATG和环孢霉素

队列3 +扩展队列[艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag) D1-M6队列] (n = 92): 艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)第1天至第6个月(D1-M6)加h-ATG和环孢霉素(所有患者如果在第6个月达到血液学应答，则有资格接受低剂量环孢霉素(维持剂量))

针对血小板计数升高和肝功能损害进行了艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)剂量降低。下表包括研究US01T中h-ATG和环孢霉素与艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)联合给药的剂量。

队列3+扩展队列的数据支持艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)一线治疗重型再生障碍性贫血患者的疗效。本节中的结果代表了队列3和扩展队列(n = 92)的结果。

表:研究US01T中使用艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)进行免疫抑制治疗的剂量

a 调整了环孢菌素的剂量，以达到上述推荐的目标谷浓度；请参阅相应的环孢霉素处方信息。

b 计算为理想体重和实际体重之间的中点。

在艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag) D1-M6队列中，中位年龄为28岁(范围为5至82岁)，分别有16%和28%的患者≥ 65岁且< 17岁。46%的患者为男性，大多数患者为白人(62%)。体重≤12千克的患者或ALT或AST >正常上限5倍的患者被排除在试验之外。

在6个月时完全血液学应答的基础上确定了艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)联合h-ATG和环孢霉素的疗效。完全缓解定义为在间隔至少一周的2次连续血细胞计数测量中满足下列所有3个值的血液学参数:绝对中性粒细胞计数(ANC)>1000/毫微升、血小板计数>100×10⁹/升和血红蛋白>10克/微升。部分缓解定义为血液计数不再符合重型再生障碍性贫血重度全血细胞减少的标准，相当于间隔至少一周进行的两次连续系列血液计数测量中下列值中的2个:ANC>500/毫微升，血小板计数>20×10⁹/升，或网织红细胞计数>60000/毫微升。总体回复率定义为部分回复加上完整回复的数量。

表:研究US01T:重型再生障碍性贫血患者一线治疗的血液学反应

缩写:NE，不可估计。

a 达到6个月评估期或提前退出的患者人数是百分比计算的分母。

b 任何时候的响应者人数。

第1年(n = 78)的总体和完全血液学应答率分别为56.4%和38.5%，第2年(n = 62)的总体和完全血液学应答率分别为38.7%和30.6%。

小儿患者

34名2至16岁的患者被纳入研究US01T。在D1-M6队列中，25名儿童患者中分别有7名和17名在6个月时达到完全缓解和总体缓解。

难治性重型再生障碍性贫血

在一项单臂、单中心、开放标签试验(ETB115AUS28T研究，简称研究US28T [NCT00922883])中，对43例重型再生障碍性贫血患者进行了艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)研究，这些患者对至少一种既往免疫抑制治疗反应不足，且血小板计数小于或等于30×10⁹/升。艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)的初始剂量为每天一次50毫克，持续2周，在2周内逐渐增加，最大剂量为每次150毫克。通过治疗12周后评估的血液学反应评估艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)在本研究中的疗效。血液学应答被定义为符合下列标准中的1项或多项:a.血小板计数增加至基线20×10⁹/升，或稳定血小板计数至少8周；b.血红蛋白增加大于1.5克/分升，或减少大于或等于4个红细胞（RBC）单位；c. ANC增加100%或ANC增加大于0.5×10⁹/升。如果没有观察到血液学反应，则在16周后停用前列腺癌。有反应的患者在试验的延长阶段继续接受治疗。

接受治疗的人群的中位年龄为45岁（范围为17至77岁），56%为男性。基线时，中位血小板计数为20×10⁹/升，血红蛋白为8.4克/分升，ANC为0.58×10⁹/升，网织红细胞绝对计数为24.3×10⁹/升。86%的患者是红细胞（RBC）输血依赖，91%的患者是血小板输血依赖。大多数患者（84%）之前接受过至少2次免疫抑制治疗。3例患者在基线时出现了细胞遗传学异常。

下表所示为疗效结果。

表:研究US28T:难治性重型再生障碍性贫血患者的血液学反应

a 包括单谱系和多谱系。

b NR=由于少数事件未达到(复发)

在17例应答者中，无血小板输血期为8~1096天，中位数为200天，无红细胞输血期为15~1082天，中位数为208天。

在延长期，8例患者获得了多谱系反应；其中4例患者随后逐渐减少了艾曲波帕(瑞弗兰、eltrombopag)治疗并维持了反应（中位随访时间： 8.1个月，范围为7.2至10.6个月）。