伏立康唑

已对520名12岁及以上由曲霉菌属、镰刀菌属和赛多孢子菌属引起感染的患者进行了伏立康唑（口服或肠外给药）作为主要或挽救疗法的评估。

1、侵袭性曲霉病(IA)

伏立康唑用于IA的主要治疗(随机对照研究307/602)、曲霉病的主要和挽救治疗(非对比研究304)以及其他抗真菌药物治疗难治或不耐受的IA患者的治疗(非对比研究309/604)。

1)研究307/602——侵袭性曲霉病的一级治疗

在一项随机、对照研究(研究307/602)中，在277名接受12周治疗的患者中证明了伏立康唑与两性霉素B相比在急性IA的主要治疗中的疗效。大多数研究患者患有潜在的血液恶性肿瘤，包括骨髓移植。该研究还包括实体器官移植、实体肿瘤和艾滋病患者。患者主要接受明确或可能的肺部IA治疗。其他曲霉病感染包括播散性疾病、中枢神经系统感染和鼻窦感染。根据美国国家过敏和传染病研究所真菌病研究组/欧洲癌症研究和治疗组织(NIAID MSG/EORTC)制定的标准修改后的标准，做出明确或可能IA的诊断。

伏立康唑采用静脉给药，前24小时的负荷剂量为每12小时6毫克/千克，随后维持剂量为每12小时4毫克/千克，至少持续7天。之后可改用口服制剂，剂量为每12小时 200毫克。静脉注射伏立康唑的中位持续时间为10天(2-85 天不等)。静脉注射伏立康唑治疗后，口服伏立康唑治疗的中位持续时间为76天(范围为2-232天)。

对照组患者接受常规两性霉素B缓慢注射，每日剂量为1.0-1.5毫克/公斤/天。 静脉注射两性霉素治疗的中位持续时间为12天(1-85天不等)。然后继续接受OLAT治疗，包括伊曲康唑和脂质两性霉素B制剂。尽管使用传统两性霉素B的初始治疗应持续至少两周至少两周，但实际治疗时间由研究者决定。因毒性或其他原因中断初始因毒性或疗效不佳而中断初始随机疗法的患者有资格继续接受OLAT治疗。

接受伏立康唑治疗的患者中有53%在12周时获得了令人满意的总体反应(基线时出现的所有可归因症状、体征、放射学/支气管镜异常完全或部分消失)，而接受两性霉素B治疗的患者中只有32%。与两性霉素B相比，伏立康唑对患者第84天的存活率有益，伏立康唑的存活率为71%，而两性霉素B的存活率为58%。

下表总结了基于真菌学确认和物种的应答(成功)。

表:急性侵袭性曲霉病初级治疗的总体疗效和物种成功率研究307/602

a 由独立的数据审查委员会（DRC）进行评估 

b 存活受试者比例 

c 两性霉素 B 后接受其他许可的抗真菌治疗 d d.差异和相应的 95%置信区间按方案分层

e 并非所有经真菌学证实的标本都进行了标本鉴定 

f 一些患者在基线时分离到不止一种真菌

2)研究304——曲霉病的原发和挽救治疗

在这项非对比研究中，伏立康唑为主治疗的患者总成功率为52% (26/50)。在17/29 (59%)的烟曲霉菌感染和3/6 (50%)的非烟曲霉菌感染患者中观察到成功[黄曲霉(1/1)；构巢曲霉(0/2)；黑曲霉(2/2)；土曲霉 (0/1)]。下表显示了接受伏立康唑抢救治疗的患者的成功情况。

3)研究309/604——对其他抗真菌治疗难治或不耐受的侵袭性曲霉病患者的治疗

对其他抗真菌药物难治或不耐受的患者应答率的其他数据也见下表。在这项非对比研究中，在伏立康唑治疗的患者中，由烟曲霉菌和非烟曲霉菌引起的培养记录感染的总真菌学根除率分别为36/82 (44%)和12/30 (40%)。患者有各种潜在疾病，在某些情况下，除烟曲霉外的物种导致了混合感染。

对于感染单一病原体且对其他抗真菌药物难治或不耐受的患者，研究304和309/604中伏立康唑的满意应答率见下表。

表:单一曲霉菌种挽救患者的联合应答数据(研究304和309/604)

19例患者分离出一种以上曲霉菌。这些患者中有4/17 (24%)获得成功。

2、非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症和其他深部组织念珠菌感染

在第608项研究中，伏立康唑与先用两性霉素B再用氟康唑的治疗方案进行了比较。该研究是一项开放标签比较研究，对象是伴有临床感染症状的念珠菌血症非中性粒细胞减少症患者。患者按 2:1 的比例随机接受伏立康唑（283 人）或两性霉素 B 后氟康唑治疗方案（139 人）。患者接受随机研究药物治疗的时间中位数为 15 天。接受疗效评估的患者中，大部分念珠菌血症是由白念珠菌（46%）引起的，其次是热带念珠菌（19%）、副丝状念珠菌（17%）、格拉布拉氏念珠菌（15%）和克鲁塞念珠菌（1%）。

一个独立的数据审查委员会（DRC）对研究治疗进行了盲法审查，审查了本研究的临床和真菌学数据，并对每位患者进行了一次反应评估。成功应答需要满足以下所有条件：所有感染的临床症状和体征消失或改善、血液培养念珠菌阴性、感染深层组织部位念珠菌阴性或所有局部感染体征消失、除研究药物外未接受全身抗真菌治疗。主要分析计算了固定时间点（治疗结束后 12 周）的 DRC 评估成功率，结果表明，在治疗念珠菌血症方面，伏立康唑的疗效与先用两性霉素 B 再用氟康唑的疗效相当（应答率分别为 41% 和 41%）。因任何原因未进行 12 周评估的患者被视为治疗失败。

下表为研究150-608中念珠菌属物种的总体临床和真菌学成功率。

表:按照基线病因列出的从EOT到固定的12周随访时间点的总成功率^a，b

a 少数患者在基线时有一种以上的病原体

b 因任何原因未进行12周评估的患者被视为治疗失败

在计算任何时间点(EOT或EOT后 2、6或12周)的 DRC 评估成功率的二次分析中，伏立康唑的应答率为 65%，两性霉素B和氟康唑方案的应答率为 71%。

在研究608和309/604(对其他抗真菌药物难治或不耐受的侵袭性真菌感染患者的非对比研究)中，对35例深部组织念珠菌感染患者的伏立康唑进行了评估。7例腹内感染患者中有4例反应良好，6例肾和膀胱壁感染患者中有5例，3例深部组织脓肿或伤口感染患者中有3例，2例肺炎/胸膜间隙感染患者中有1例，4例皮肤病变患者中有2例，1例腹内和肺部混合感染患者中有1例，1例化脓性静脉炎患者中有1例，3例肝脾感染患者中有1例，5例骨髓炎患者中有1例，1例肝脏感染患者中有0例，1例颈部淋巴结感染患者中有0例。

3、食管念珠菌病(EC)

研究150-305证明了口服伏立康唑200毫克，每日两次与口服氟康唑200毫克，每日一次在EC主要治疗中的疗效，该研究是一项双盲、双模拟研究，对象为经内窥镜检查证实患有EC的免疫功能低下患者。患者平均接受了15天(1-49天)的治疗。在治疗结束时(EOT)，通过重复内窥镜检查评估结果。成功缓解定义为EOT时内镜检查正常，或比基线内镜评分至少改善1级。对于仅接受基线内窥镜检查的意向治疗(ITT)人群中的患者，成功缓解被定义为EOT时与基线相比的症状治愈或改善。伏立康唑和氟康唑(200毫克，每日一次)对EC的疗效相当，如下表所示。

表:食管念珠菌病治疗患者的成功率

a 成功率差异（伏立康唑-氟康唑）的置信区间。

b PP（按协议）患者通过内镜检查确认为念珠菌性食管炎，接受至少 12 天的治疗，并在 EOT（治疗结束）时再次接受内镜检查。

c 在 EOT 时未进行内窥镜检查或临床评估的 ITT（意向治疗）患者被视为治疗失败。

下表为念珠菌属微生物学成功率。

表:食管念珠菌病患者按基线病原体分类的临床和真菌学结局(研究150-305)

a 一些患者在基线时分离出一种以上的物种。

b 治疗结束时接受内镜和/或真菌学评估的患者。

4、其他严重真菌病原体

在患者的汇总分析中，伏立康唑对下列其他真菌病原体有效:

顶孢子菌。24例患者中有15例(63%)对伏立康唑治疗成功应答。其中3例患者在4周内复发，包括1例肺部、皮肤和眼部感染、1例脑部疾病和1例皮肤感染。10例患者有脑部疾病的证据，其中6例获得成功(1例复发)。此外，3例混合菌感染患者中有1例出现成功缓解。

镰刀菌属。21例患者中有9例(43%)成功接受了伏立康唑治疗。在这9例患者中，3例为眼部感染，1例为眼部和血液感染，1例为皮肤感染，1例为单纯血液感染，2例为鼻窦感染，1例为播散性感染(肺部、皮肤、肝脾)。其中3例患者(1例为播散性疾病，1例为眼部感染，1例为血液感染)发生茄病镰刀菌病，完全成功。其中2例患者复发，1例伴鼻窦感染和严重中性粒细胞减少，1例术后伴血液和眼部感染。

5、儿科研究

共22例年龄在12-18岁的IA患者被纳入成人治疗研究。22例患者中有12例（55%）在每12小时维持剂量伏立康唑4毫克/千克治疗后成功反应。

在两项前瞻性、非盲、非对比、多中心临床研究中，53例2岁至18岁以下的儿童患者接受了伏立康唑治疗。

一项研究旨在招募患有IA或罕见霉菌(如Scedosporium或Fusarium)感染的儿童患者。年龄为2至12岁及12至14岁且体重小于50千克的患者在最初24小时内每12小时接受一次9毫克/千克的伏立康唑静脉负荷剂量，随后每12小时接受一次8毫克/千克的静脉维持剂量。在完成7天的静脉注射治疗后，患者可选择改用口服伏立康唑。口服维持剂量为每12小时9毫克/千克(最大剂量350毫克)。所有其他12岁至18岁以下的儿童患者均接受了成人伏立康唑给药方案。患者接受伏立康唑治疗至少6周，最多12周。

本研究纳入了31例可能、已证实或可能患有IA的患者。31名患者中有14名已证实或可能患有IA，其中5名为2岁至12岁以下，9名为12岁至18岁，这些患者均被纳入改良意向治疗(MITT)疗效分析。未纳入患有罕见霉菌的患者。成功的总体缓解定义为临床体征和症状消退或改善，归因于IA的放射性病变消退至少50%。下表显示了MITT人群中第6周时全球应答的总体成功率。

表:侵袭性曲霉病患者的全球反应^a，改良意向治疗(MITT)^b人群

a 全局应答率的定义是在6周时MITT人群中应答成功(完全或部分)的受试者人数占所有受试者(包括应答不确定或缺失的受试者)的百分比。

b 改良意向治疗(MITT)人群是指至少服用过1剂研究药物，且被诊断为改良EORTC/MSG标准所定义的已证实或可能IA的所有受试者。

第二项研究纳入了22例侵袭性念珠菌病(包括念珠菌血症(ICC)和EC)患者，这些患者需要进行初次或挽救性治疗。年龄为2至12岁及12至14岁且体重小于50千克的ICC患者在最初24小时内每12小时接受一次9毫克/千克的伏立康唑静脉负荷剂量，随后每12小时接受一次8毫克/千克的静脉维持剂量。静脉注射治疗5天后，患者可选择改用口服伏立康唑。口服维持剂量为每 12 小时 9 毫克/千克（最大剂量为 350 毫克）。所有其他 12 岁至 18 岁以下的儿童患者均接受成人伏立康唑剂量方案。在最后一次培养阳性后，伏立康唑的治疗时间至少为 14 天。最多允许治疗 42 天。

2至12岁及12至14岁体重小于50千克的原发性或挽救性EC患者每12小时静脉注射伏立康唑剂量4毫克/千克，然后在符合口服转换标准时每12小时口服伏立康唑的剂量为9毫克/千克(最大剂量350毫克)。所有其他12岁至18岁以下的儿童患者均接受了成人伏立康唑给药方案。伏立康唑在临床体征和症状消退后至少给药7天。最多允许治疗42天。

对于EC，开始研究治疗时未给予负荷剂量的静脉注射伏立康唑。其中17例患者已确认念珠菌感染，并被纳入MITT疗效分析。在MITT分析的17例患者中，9例为2至12岁(7例为ICC，2例为EC)，8例为12至18岁(均为EC)。对于ICC和EC，成功的全球反应定义为通过微生物根除或假定根除的临床治愈或改善。MITT人群中EOT全球响应的总体成功率见下表。

表:治疗侵袭性念珠菌病合并念珠菌血症和食道念珠菌病疗程结束时的总体反应^a;修正意向治疗 (MITT) 人群^b

a 根据研究者对治疗结束时修正意向治疗（MITT）分析人群的临床和微生物学反应的评估确定总体反应。数据缺失或反应不确定的受试者被视为治疗失败。

b MITT人群的定义是至少服用过1剂研究药物且具有微生物学确认的侵袭性念珠菌病伴念珠菌血症(ICC)和EC的所有受试者，或具有EC且至少有口咽念珠菌病确认但无食管镜检查确认的受试者。

c 所有ICC受试者的年龄均为2至12岁。