克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）临床研究很多，相关数据也越来越多，近期还评估了中枢神经系统转移进展后继续接受治疗的临床效果。克唑替尼已获批用于治疗晚期间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排或ROS1重排非小细胞肺癌（NSCLC）。克唑替尼已成为ALK重排阳性（ALK+）NSCLC的重要治疗选择。 目前，克唑替尼在真实世界临床实践环境中的治疗结果数据有限。因此，本研究的目的是评估在常规临床实践中ALK+ NSCLC患者的克唑替尼治疗模式和结果。 共有212名患者被纳入研究（147名来自美国，65名来自加拿大）。确认ALK重排的的最常用诊断方法是分裂荧光原位杂交和免疫组织化学。在整个队列中，转移性ALK+NSCLC诊断时的平均年龄（标准偏差[SD]）为58.9（9.5）岁。大多数患者是男性（68.9％），白人（78.8％）。大多数患者（58.0％）在诊断为转移性ALK+NSCLC时有既往吸烟史，32.1％从未吸烟；8.5％是当前吸烟者。 在开始使用克唑替尼治疗时或开始之前，33名患者（15.6％）存在脑转移。超过一半的患者（52.8％）在开始使用克唑替尼之前未接受过其他癌症治疗；接受过治疗的患者中，克唑替尼开始前最常见的癌症治疗方式是放疗和化疗。 中位随访时间为16.5个月。自初始转移性NSCLC诊断至克唑替尼治疗的中位时间为26天。137名患者（65.2％）使用克唑替尼作为一线治疗，73名患者（34.8％）使用克唑替尼作为二线或二线以上治疗。在整个队列中，最常见的（79.7％的患者）起始克唑替尼剂量是250 mg b.i.d.。开始克唑替尼治疗后，很少进行剂量调整：89.6％的患者在治疗过程中剂量没有调整（增加或减少）。 导致克唑替尼停药的最常见（59.4％的患者）原因是初始临床反应后的疾病进展；两名患者在克唑替尼治疗期间死亡，均由NSCLC或相关并发症引起。4.7％的患者由于治疗相关的毒性停用克唑替尼。超过三分之一的患者（38.2％）在停用克唑替尼后未接受其他癌症治疗（手术，放疗，化疗或靶向治疗）。 克唑替尼治疗的客观反应率ORR为65.6％。使用克唑替尼作为一线治疗的患者反应率（69.3％ORR）比作为二线或二线以上治疗的患者（60.3％ORR）更好。 克唑替尼治疗期间，59.0％的患者部分反应。23.1％的患者疾病稳定，6.6％的患者获得完全反应。在克唑替尼治疗期间，很少有患者（9.9％）经历疾病进展。克唑替尼的中位无进展生存期PFS为9.5（95％CI：8.7,10.1）个月。 在提取医疗记录时，分析中包括的212名患者中，有79名死亡，124名患者仍然存活。9名患者无法确认医疗记录提取日期的生存状态，但由于未观察到死亡记录，为了进行总生存期（OS）分析，在记录提取日期对这些患者进行了截尾。 从开始克唑替尼治疗计算，整个队列的中位OS为23.4（95％CI：19.5，-）个月。对于使用克唑替尼作为一线治疗的患者，中位OS也是23.4（95％CI：18.3，-）个月。使用克唑替尼作为二线治疗的患者中OS未达到。 Kaplan-Meier估计，开始克唑替尼治疗后1年和2年生存率分别为81.9％（95％CI：76.6-87.1％）和49.1％（38.2-59.0％）。使用克唑替尼作为一线治疗的患者估计1年生存率（84.9％[95％CI：78.8-91.0％]）数值上高于使用克唑替尼作为二线或二线以上治疗的患者（75.9％[95％CI]：65.9-85.9％]），两个亚组的2年生存率相似（47.2％[95％CI：34.7-59.7％]，50.4％[95％CI：[35.1-65.7％]）。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

克唑替尼(Crizotinib、赛可瑞、Xalkori) 是由辉瑞公司研制的多靶点蛋白激酶抑制剂。分别在ALK、ROS和MET激酶活性异常的肿瘤患者中证实克唑替尼对人体有显著临床疗效。 美国FDA于2011年批准克唑替尼上市，用于治疗间变性淋巴瘤激酶ALK阳性或蛋白激酶（ROS1）阳性的晚期非小细胞肺癌（成人）的靶向药。 临床试验显示，克唑替尼治疗ALK阳性的非小细胞肺癌客观缓解率达60%，中位无进展生存期为10.9个月，且相比于化疗显著延长总生存期。试验证实，克唑替尼对脑转移有一定的疗效。 克唑替尼实验中常见的不良反应包括：常见的有皮疹、腹泻、恶心呕吐、食欲不振、肝功能异常等，不良反应严重程度也因个体差异而不同。 克唑替尼治疗非小细胞肺癌患者有明显治疗效果，了解克唑替尼的信息，患者可以咨询医伴旅。

克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）已获批用于治疗晚期间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排或ROS1重排非小细胞肺癌（NSCLC）。自2011年获批以来，克唑替尼已成为ALK重排NSCLC的个性化治疗选择。与化疗组相比，克唑替尼显著改善客观反应率。 ALK基因与EML4基因融合是非小细胞肺癌中第二常见的突变。对于EML4和ALK基因，已报告超过15种EML4-ALK融合变异体。最常见的是变异体1（v1,33％），其次是v3a/3b（29％）和v2（10％），但不同于EML4的其他断裂点和5'融合基因伴侣也见报道。这里，研究人员报道了第一例LTBP1基因非典型框内插入EML4-ALK融合突变病例。这一结果与之前的报道表明，EML4-ALK中其他基因的框内插入可能与对克唑替尼的良好反应相关。 病例报告 一名39岁女性，无相关病史，从不吸烟，出现腹痛、呼吸困难和双侧腿部水肿的进展症状入院。计算机断层扫描显示心包积液；双侧胸腔积液；右肺3厘米肿物；肺门，纵隔和腹膜后淋巴结转移；腹水。心包和胸膜液为腺癌细胞阳性，患者被诊断为IV期肺腺癌。 进行肺部肿块活组织检查。EGFR和KRAS基因的分子分析显示没有相关突变。用IHC VENTANA进行免疫染色鉴定出ALK过表达，使用Vysis LSI ALK荧光原位杂交证明了ALK重排。用nCounter分析样本显示，3'/5'不平衡，表明ALK重排，但未能给出EML4-ALK v1，v2，v3或v5;TFG-ALK_T5：A20;或KIF5B-ALK_K17：A20融合的阳性信号。 最后，在用EML4-ALK v1特异性引物进行逆转录酶-聚合酶链反应分析（RT-PCR）后，出现分子量高于预期的条带（239bp）。没有其他明显结果。将239bp的条带提交Sanger测序，显示非典型EML4-ALK融合基因，其在v1经典连接处有129bp插入。插入的115bp区段对应于LTBP1的内含子区域，LTBP1是位于2号染色体短臂中的基因，位于ALK和EML4基因之间。这种新变异体（称为v1insLTBP1）的in silico分析显示出43个氨基酸的框内插入。 患者开始服用克唑替尼，耐受性良好。一个月后进行的计算机断层扫描显示，原发病灶体积减少，肝门和腹膜淋巴结病变消失，纵隔淋巴结减少。14个月后，患者继续表现出部分反应。 讨论 大多数实验室通过两种美国食品和药物管理局批准的技术——荧光原位杂交和免疫组织化学来确定ALK重排，并且由于成本效益考虑而不测试特定变异体。因此，很难估计新变异体（如本文所述的v1insLTBP1）的实际发生率。最近在回顾性队列阳性病例中报道，使用nCounter方法，6/32（18.8％）例ALK重排不是EML4-ALK v1，v2，v3或v5;TFG-ALK_T5：A20 KIF5B-ALK_K17：A20;或KIF5B-ALK_K24：A20。无法通过nCounter或RT-PCR鉴定这些病例的确切变异。 此外，作为常规临床实践的一部分，研究人员通过RT-PCR技术前瞻性地检测晚期非小细胞肺癌患者的ALK易位，该技术可识别v1，v2和v3。共发现38例阳性病例，包括出现新变异体的患者，表明v1insLTBP1的发生率可能高达2.7％（1/38）。 不同ALK融合基因伴侣和变异体的临床相关性知之甚少，并且已报道的结果不一致。一项包括55名ALK阳性患者的回顾性研究发现，v1与克唑替尼的无进展生存期（PFS）相关，而第二项研究报告携带v3a/b患者的PFS较短。 关于罕见变异，最近描述的E6：A18本身为克唑替尼难治性的，而在v3中ATRNL1基因138bp框内插入的一名患者服用克唑替尼可获益。在v1insLTBP1患者中观察到的部分反应表明，框内非典型插入不影响EML4-ALK融合蛋白对克唑替尼的敏感性。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

ALK酪氨酸激酶的活性对其致癌性具有重要意义。研究报道，使用FISH技术检测，白人和东亚非小细胞肺癌（NSCLC）人群ALK基因重排的发生率在3％至13％之间；印度人群ALK基因重排的发生率（使用FISH技术）为2.7％-3％。到目前为止，印度只有一篇关于使用IHC检测NSCLC中ALK基因重排发生率的报告。该印度研究中ALK基因重排发生率为13.5％，比之前的数据高出数倍。 克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）已被批准用于治疗晚期间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排或ROS1重排非小细胞肺癌（NSCLC）。自2011年获批以来，克唑替尼已成为ALK重排NSCLC的个性化治疗选择。对包括729名患者在内的9项研究进行系统评价，结果显示，1年总生存率（OS）为77.1％，无进展生存期（PFS）为9.17个月；与化疗组相比，克唑替尼的客观反应率显著改善。 尽管FISH检测技术得到广泛应用，但其结果解读有误差且存在假阴性和假阳性的局限。此外，在发展中国家推广FISH技术的困难还有技术缺乏、需要专业设备以及运营成本高等等。 由于FISH技术的实际限制，已探索出更快、更经济的替代方案。最近研究的数据表明，与FISH相比，Ventana immunostainer(benchmark XT)具有高灵敏度和特异性。Ventana抗ALK（D5F3）CDx检测已于2015年6月获得美国FDA批准用于选择ALK重排肺腺癌患者。在Ma等人进行的一项研究中，6名ALK阳性的肺腺癌患者Ventana IHC阳性、FISH阴性，在接受克唑替尼治疗时的客观反应率非常高（66.7％）。在比较IHC和FISH的其他研究中，IHC的敏感性和特异性一直超过90％。 一些研究者也提倡通过IHC技术筛查NSCLC患者的EML4-ALK基因并且仅在IHC阳性病例中应用FISH。除了FISH和IHC，下一代测序（NGS）是另一种用于肺腺癌患者中检测EML4-ALK基因融合的诊断技术。 据研究报道，不同种族NSCLC患者中EGFR突变的发生率在10％至51.8％之间，ALK基因重排的发生率为3％-13％。携带EGFR基因突变患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）有更好的反应，ALK重排对克唑替尼的反应更好，克唑替尼是ALK和c-MET的口服ATP竞争性TKI。 在ALK阳性肺癌患者中比较克唑替尼与化疗的3期试验显示，克唑替尼反应率（PR）为65％，无进展生存期（PFS）为7.7个月，而化疗组数据分别为20％和3个月（P<0.001）。对于晚期NSCLC患者，克唑替尼治疗的1年和2年总生存率（OS）非常高，分别为77％和64％。 一项印度研究共纳入25名NSCLC腺癌患者。有14名（56％）女性和10名（44％）男性，中位年龄为53岁。11名（44％）患者为非吸烟者，18名（72％）患者的东部肿瘤合作组体力状态评分为1名；7名（28％）患者评分为2。所有患者均为EML4-ALK融合基因阳性，且没有患者EGFR突变阳性。 分析显示，1名患者完全反应，20名患者部分反应，整体反应率为84％。中位PFS为11.8个月[95％CI：5.3-17.3个月]。中位OS为20.6个月[95％CI：12.8-34.1个月]。常见1级和2级不良事件是呕吐，贫血，咳嗽，血小板减少，低钠血症，厌食和腹泻，不需要进行任何剂量调整。根据治疗医师的临床判断，两名（8％）经历4级肝毒性的患者停用克唑替尼治疗。 研究中的总反应率为84％，高于此前的报告。中位PFS、中位OS也高于先前发表的报告。研究中的反应率、PFS和OS证明了IHC与FISH技术相比的高灵敏度和高特异性。研究人群对克唑替尼治疗的耐受性非常好，没有患者需要剂量调整。 研究人员报告了在IHC检测EML4-ALK重排肺腺癌患者中克唑替尼临床结果的第一份印度数据。在该研究人群中的反应率、PFS和OS表明，IHC可以肺腺癌患者中准确鉴定出EML4 ALK融合基因突变。检测EML4-ALK基因融合，IHC应被视为FISH的一种经济有效的替代方法。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

ROS1重排NSCLC是一种独特的亚型，占肺癌病例的2%左右。临床试验显示，克唑替尼治疗ROS1重排的晚期非小细胞肺癌患者显示出明显的抗肿瘤活性。 克唑替尼（Crizotinib、赛可瑞、Xalkori）是一款多靶点蛋白激酶抑制剂。国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准克唑替尼（赛可瑞）用于治疗ROS1阳性的晚期NSCLC。 一项I期研究纳入50例为ROS1重排的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，接受克唑替尼的治疗。 研究显示患者的客观缓解率（ORR）为72%，其中3例完全缓解，33例部分缓解，中位缓解持续时间17.6个月，中位无进展生存期19.2个月。 克唑替尼（赛可瑞）为ROS1阳性的晚期NSCLC患者提供了新的治疗选择。更多克唑替尼（赛可瑞）的信息，可以咨询医伴旅。

肺癌是中国乃至全世界最常见的恶性肿瘤以及首位的癌症死亡原因，且近年来，肺癌的发生率呈上升趋势。克唑替尼(Crizotinib、赛可瑞、Xalkori) 是由辉瑞公司研制的多靶点蛋白激酶抑制剂。2014年9月18日获CFDA批准上市，用于治疗间变性淋巴瘤激酶ALK阳性或蛋白激酶（ROS1）阳性的晚期非小细胞肺癌（成人）的靶向药。 克唑替尼治疗中国肺癌患者的疗效如何？ 一项关于克唑替尼治疗的中国NSCLC患者的临床结果，研究纳入40名晚期非小细胞肺癌患者，接受克唑替尼的治疗。研究结果显示40名患者中有37名（92.5％）在第一个治疗周期后达到稳定，在研究随访结束时，28名患者（70％）实现临床获益。 研究表明，中国晚期肺癌患者可从克唑替尼（赛可瑞）治疗中获益。

克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）已被批准用于治疗晚期间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排或ROS1重排非小细胞肺癌（NSCLC）。 研究数据表明，肺癌患者的耐药特征可能随着时间的推移而变化发展。在分子水平上探究获得性耐药机制，才能个性化ALK靶向治疗策略并确定药物的正确使用序列。 大多数患者接受克唑替尼/第二代或第三代ALK抑制剂序列治疗，称之为“经典组”患者；最近由于一些患者参加临床试验，直接开始使用第二代ALK抑制剂，称之为“实验组”。研究人员回顾性观察了ALK人群的结果，目的是分析两种方法在疗效方面是否不同，主要关注无进展生存期和颅内活性。 患者特征 2012年至2017年间，研究人员治疗了40名ALK阳性患者。患者的基线人口统计学和临床特征参见上表。 患者相对年轻（中位年龄54岁;范围28-86岁），只有2名患者年龄超过70岁，大多数（80.0％）为非吸烟者。女性占55.0％。所有患者组织学类型是腺癌。 关于东部肿瘤协作组（ECOG）量表体力状态（PS）评分，24名患者（60.0％）PS为0，11名（27.5％）PS为1，5名（12.5％）PS为2。13名患者（32.5％）为局部晚期III期不可切除性NSCLC，27名（67.5％）为IV期。 经典组包括31名患者（77.5％），克唑替尼作为一线治疗；9名患者（22.5％）被纳入实验组并接受第二代ALK抑制剂作为一线治疗。 关于CNS受累，仅5名患者（12.5％）基线存在脑转移（BM）：经典组4名（12.9％），实验组1名（11.1％）。 有8名患者（20.0％）在ALK抑制剂治疗之前或治疗同时接受全脑放射治疗，其中一名患者后来还接受了立体定向放射外科（SRS）治疗。26名患者（65.0％）在ALK抑制剂之前接受过含铂化学疗法，7名接受过培美曲塞维持治疗。 在经典组31名患者中，有29名（93.5％）在一线治疗后进展后接受ALK抑制剂治疗（大多数情况下药物为色瑞替尼ceritinib，布吉他滨brigatinib，艾乐替尼alectinib或lorlatinib）；9名（29.0％）接受ALK抑制剂作为三线治疗，3名（9.7％）接受四线治疗。 在实验组中，所有9名患者（100％）接受色瑞替尼作为一线治疗;只有3名（33.3％）在分析时肿瘤进展并接受后续ALK抑制剂治疗（lorlatinib或布吉他滨），一名患者接受布吉他滨作为三线治疗。 疗效 在数据截止时，经典组患者的中位随访时间为26个月，实验组为15个月。 经典组的中位PFS为11个月，而实验组尚未达到；经典组和实验组的1年无进展生存率分别为33.4％和77.8％。PFS的这种差异可通过Kaplan-Meier曲线证实（p=0.050）。 经典组的1年总生存率（OS）为82.8％；在中位随访15个月后，实验组中的所有患者仍然存活。两组中位OS均未达到。OS没有观察到统计学上显著的差异（p=0.112）。 两组中CNS受累的发生率相同（p=1,000）。关于颅内进展，经典组中无脑转移的27名（87.1％）患者中，有10名（37.0％）发现新的颅内病变；自克唑替尼治疗至颅内进展的中位时间为395天（范围89-738天）。 在实验组分析时，无脑转移的8名患者（88.9％）中没有一人发生颅内进展；然而，第二代ALK抑制剂仅显示出对颅内进展的非统计学显著改善（p=0.07）。 至于诊断时已有脑转移的5名患者：经典组4名患者中，有3名在克唑替尼治疗期间颅内进展，而剩余1名患者在全脑放疗后疾病稳定；实验组中的一名脑转移患者实现颅内完全反应。 回顾性分析表明，实验组的全身和颅内疗效往往更好；随机前瞻性研究可以证实这一观察结果。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

克唑替尼(Crizotinib、赛可瑞、Xalkori) 获批用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的晚期非小细胞肺癌（成人），蛋白激酶（ROS1）阳性的晚期非小细胞肺癌（成人）的靶向药。 一项Ⅲ期临床研究比较了克唑替尼和化疗方案对之前未经治疗的NSCLC患者的治疗效果。 研究招募了343名患者，患者按1：1随机分为克唑替尼组和化疗组，其中克唑替尼组172人、培美曲塞＋铂（化疗）组171人。 研究结果显示克唑替尼组与化疗组相比显著改善了患者的PFS。克唑替尼组的中位PFS为10.9个月，而化疗组为7.0 个月，在客观缓解率上，化疗组为45%，克唑替尼组为74％。 数据显示，克唑替尼的效果明显优于化疗方案。克唑替尼获批作为晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗药物。

非小细胞肺癌患者中枢神经系统转移的发生率约为40%左右，而ALK阳性中约5%的患者发生脑膜转移，与FGFR-YKI一致，血脑屏障渗透性决定了ALK拟制剂临床最重要的因素。ALK阳性NSCLC脑转移患者一线治疗的方式推荐一代TKI放疗或者单药治疗。 在一项收入了90名ALK阳性非小细胞脑转移的研究中，局部放疗联合YKI后脑转移的中位生存期达到了11个月，中位无进展生存期为45.5个月。克唑替尼治疗后脑转移大声率较高，使用克唑替尼治疗的时候，建议主要针对脑转移灶同时进行放疗。而阿来替尼等新一代YKI的药物对脑转移病灶控制良好，可以单独服用治疗，期间观察1-3个月之后，若病灶最大缩小率达不到30#，可以考虑联合放疗。 相比于克唑替尼，色瑞替尼具有更高的CNS渗透性，对于克唑替尼治疗后发生ALK重排的患者，色瑞替尼具有优良的全身以及颅内治疗效果；乐替尼对克唑替尼作为一线治疗后的ALK重排NSCLC患者的全身和中枢神经系统的治疗具有显著的疗效，目前美国FDA现已批准脑膜转移作为艾乐替尼的适应症之一。

克唑替尼（赛可瑞、Xalkori、Crizotinib）是一款MET/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点激酶抑制剂，2011年美国FDA批准的适应症为间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。 临床试验评估了克唑替尼（Crizotinib）进行治疗的ALK阳性的非小细胞肺癌患者的疗效。临床试验将患者随机分配，一部分接受克唑替尼治疗，每次服用250mg，每日两次。一部分接受化疗药物治疗。 试验显示，克唑替尼治疗ALK阳性的非小细胞肺癌患者的疗效显著。克唑替尼组的中位PFS为10.9个月，化疗药物组为7个月。克唑替尼组的ORR为74% ，化疗药物组为45%。 更多克唑替尼的药物信息，患者可以咨询医伴旅。

为了清楚阐明VENTANA免疫组织化学（IHC）检测ALK重排的临床意义，进行了这项研究，以分析VENTANA IHC和逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）用于筛查非小细胞肺癌（NSCLC）ALK重排的作用。对于VENTANA IHC和RT-PCR检测结果不一致的17个病例进行了NGS验证。研究了VENTANA IHC检测到ALK过表达的中国NSCLC患者对克唑替尼的反应，并将其临床意义与RT-PCR方法进行了比较。 患者特征 从2013年7月至2016年5月，共1720名患者参加了本研究。在这些患者中，187名（10.87％）被鉴定为ALK阳性，66名接受口服克唑替尼治疗。 携带ALK重排的患者具有以下特征：年龄较小（中位年龄51岁vs.69岁，p<0.001）;从不吸烟者（p<0.001），疾病为IIIb-IV期（p<0.001）;EGFR野生型（p<0.001）。对于性别、组织学和样本类型没有统计学差异。 VENTANA IHC和RT-PCR分析 在使用VENTANA IHC和/或RT-PCR检测的1720个样本中，使用VENTANA IHC方法分析了1674个病例，RT-PCR分析了322个病例，接受VENTANA IHC和RT-PCR两种方法检测的有276个病例。VENTANA IHC方法显示10.27％（172/1674）的患者为ALK阳性，RT-PCR方法显示12.73％的（41/322）患者ALK阳性，26名患者经VENTANA IHC和RT-PCR检测均为阳性。 在接受克唑替尼治疗的66名ALK阳性晚期NSCLC患者中评估了肿瘤反应。其中，1名完全反应（CR），38名部分反应（PR），14名疾病稳定（SD）。因此，客观反应率（ORR）为59.09％（95％置信区间[CI]46.1-72.4），疾病控制率（DCR）为80.30％（95％CI 71.7-90.2）。基于VENTANA IHC的亚组分析显示，29人实现了客观反应（OR），9人SD。因此，ORR为65.90％（95％CI 45.3-76.2），DCR为86.36％（95％CI 74.3-93.9）。RT-PCR亚组分析显示，19名患者实现了OR，7名SD。因此，ORR为55.88％（95％CI 31.2-70.6），DCR为76.47％（95％CI 63.4-85.2）。 所有66名患者均进行了生存分析，中位随访时限为34个月（95％CI为24.74-45.58）。截止到最后随访日期（2016年12月31日），66名患者中17名（25.76％）仍在接受ALK-TKI治疗，26名（39.39％）仍然存活。 中位无进展生存期PFS为9.0个月（95％CI 8.04-9.96），而中位总生存期（OS）尚未达到。亚组分析显示，VENTANA IHC的中位PFS为8.5个月（95％CI 7.18-10.00），而RT-PCR为9.2个月（95％CI 7.88-10.51;p=0.630）。 VENTANA IHC和RT-PCR不一致病例的NGS验证 187名ALK阳性患者中有17名VENTANA IHC和RT-PCR结果不一致，其中15名为VENTANA IHC阳性、RT-PCR阴性，2名为VENTANA IHC阴性、RT-PCR阳性。在用NGS评估的6个病例中，4名EML4-ALK融合：E6;A20，E13;A20，E14;A20和E18;A20。 在EML4-ALK融合的4名患者中，1名为PTPN11 p.G503V和NF1 p.Q2492*，1名为KRAS p.G12C和MSH2 p.Q629R，1名为TP53 p.Y205C，1名为TP53 p.I162F和EGFR p.L858R。2名非EML4-ALK融合;1名KCL1-ALK融合（BRCA1 p.E733Q），另一名FBXO36-ALK融合（NF1 p.A2437S）。 据报道，白人NSCLC患者中ALK重排的发生率为2％至7％，在亚洲人群中可达5-10％。ALK重排患者对克唑替尼治疗高度敏感。作为一线治疗，克唑替尼的ORR为74％，中位PFS为10.9个月。因此，用可靠的检测方法鉴定出适合靶向治疗的患者非常重要。之前的研究表明，VENTANA IHC是一种灵敏度和特异性均较高的ALK基因检测方法，是ALK FISH检测的可行替代方法。 VENTANA IHC是一种可靠、快速的筛查工具，用于常规病理实验室鉴定ALK靶向治疗的合适候选者。VENTANA IHC对ALK抑制剂治疗的反应具有中等敏感性和稍高的相关性，并且一些VENTANA IHC阳性、RT-PCR阴性病例可能受益于克唑替尼。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

怀孕期间诊断出癌症的病例较少，并且由于癌症治疗对孕妇及胎儿的潜在风险成为了一大临床挑战。作者描述了一例在妊娠期间诊断出的晚期肺癌及其治疗方法。 该患者为一名36岁的孕妇，有既往下肢静脉曲张手术史。没有其他相关病史或肿瘤疾病家族史。在妊娠18周时，患者急诊主诉干咳，劳累时呼吸困难，胸膜炎胸痛和虚弱症状；无相关发热。 注意到左半胸呼吸音降低。胸片检测到左侧胸腔积液并进行胸腔穿刺术，在妊娠22周时住院。胸水具有渗出液的特征，细胞学与原发性肺源性腺癌[甲状腺转录因子1（TTF-1）阳性染色]相一致，棘皮动物微管相关蛋白样4-间变性淋巴瘤激酶（EML4-ALK）阳性。 为缓解呼吸困难，插入胸管。乳腺和腹部超声或腹部磁共振未发现相关的异常。胸部计算机断层扫描（CT）显示左下叶肺部肿块，部分肺不张，以及小叶间隔增厚。由于胸腔积液快速复发，行胸膜固定术，证明有效。 多学科会诊决定在妊娠26周时用克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）250 mg bid开始靶向治疗。未检测到与该疗法相关的副作用，但未观察到临床或放射学改善。同时，伴肺腺癌乳腺转移疾病进展。由于一般情况恶化，决定在妊娠30周进行剖腹产手术。新生儿健康，但在胎盘病理检查中发现了腺癌细胞。在疾病再分期时，骨扫描证实存在多灶性骨转移，腹部超声显示多发性肝转移和腹水，细胞学阳性。 在产褥期第15天（克唑替尼治疗第45天）时，由于快速进展，决定停用克唑替尼并在等待色瑞替尼（ceritinib）获批的同时采用卡铂和培美曲塞开始化疗，完成2个周期的化疗。随后，患者开始使用色瑞替尼，15天后死亡。到目前为止，29个月时的儿童随访显示发育正常。 鉴于缺乏对怀孕期间不同化疗方案和靶向疗法安全性的研究，必须报告在妊娠期间使用抗癌疗法相关临床病例并积累证据。预期未来怀孕期间肺癌的发病率增加，部分原因可能与平均怀孕年龄推迟和女性吸烟率增加有关，因此其重要性不言而喻。据我们所知，这是第一例克唑替尼用于治疗妊娠期抗癌靶向治疗的病例报告。在这一病例中，没有观察到这种疗法对新生儿造成任何伤害；但是，需要更长的随访来评估暴露于克唑替尼的儿童。 事实上，大多数妊娠期肺癌病例都是在晚期才诊断出来，可能会发展难以缓解的呼吸困难或危及生命，这会大大限制治疗方案的选择。确定怀孕期间癌症的最佳方法，选择最佳的抗癌方案而不伤害发育中的胎儿，是一个巨大的挑战。一般认为，大多数化疗药物在妊娠中期和妊娠晚期给药是相对安全的，并且与严重先天性畸形无关，但已有报道早产和宫内生长受限的风险增加。除此之外，在许多情况下抗肿瘤药物治疗不宜推迟到分娩后。 此外，最近，靶向抗癌疗法的使用增加，这为妊娠期间癌症治疗的选择增加了新的挑战，因为在这种情况下这些药物的安全性尚未确定。然而，关于使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的报道表明，这种药物显然与儿童的结果或主要副作用无关。 关于克唑替尼，既没有先前的报道，也没有任何评估其致畸性的实验动物模型。最近的一项工作评估了克唑替尼的胎盘分布，其中使用了一种前体模型并显示该药物在胎盘组织中积累。因为相关证据很少并且仅限于病例报告，应该鼓励在妊娠期间抗癌靶向治疗（例如克唑替尼）的其他临床数据报告。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

克唑替尼（Crizotinib、赛可瑞、Xalkori）于2011年8月获批用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的晚期非小细胞肺癌。国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准克唑替尼（赛可瑞）新适应症，用于治疗ROS1阳性的晚期NSCLC。 一项关于ROS1阳性NSCLC的临床研究，该研究证实ROS1阳性NSCLC患者能从克唑替尼（赛可瑞）的治疗中获益。研究纳入了53位既往未接受过克唑替尼治疗的进展期，ROS1阳性NSCLC患者。 研究结果显示，患者客观反应率72%，中位无进展生存期（mPFS）为19.2月，中位总生存期（mOS）为16.4个月。 研究显示，ROS1重排的NSCLC患者能从克唑替尼治疗中获益，且克唑替尼用于治疗脑转移患者的效果非常显著。更多克唑替尼的信息，可以咨询医伴旅。

克唑替尼（赛可瑞、Xalkori、Crizotinib）是一款抑制MET/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点激酶抑制剂。2011年美国FDA批准克唑替尼用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。 患者服用克唑替尼出现呕吐如何解决？ 1、可以少食多餐，多吃有营养和清淡容易消化的食物； 2、少吃甜食和易产气的食物； 3、可以进行适量的运动； 4、如果患者服用药物期间恶心呕吐症状较为严重，服用止吐药时，要注意应该在医生的指导下服用。 服用克唑替尼出现恶心是药物的不良反应的表现之一，一般症状较轻微。更多克唑替尼的副作用及服药注意事项，患者可以咨询医伴旅。

克唑替尼（Crizotinib、赛可瑞、Xalkori）是由辉瑞公司研制的抑制Met/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂，获批用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的晚期非小细胞肺癌。 一项关于克唑替尼赛可瑞3期试验，对比了克唑替尼与化疗治疗转移性 ALK 阳性非小细胞肺癌的临床数据。 研究纳入 347 例接受过一次基于铂方案治疗的局部晚期或转移性 ALK 阳性非小细胞肺癌患者，随机接受克唑替尼 (250 mg) 每天2次或每 3 周接受培美曲塞(500 mg )或多西他奇(75 mg )静脉化疗。 研究结果显示，克唑替尼显著延长患者的无进展生存期。克唑替尼治疗组和化疗组的中位无进展生存期分别为 7.7 月和 3.0 个月。克唑替尼治疗组应答率为 65% ，化疗组为 20%。

继发性基因MET扩增是在EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗耐药的机制之一。EGFR TKI和MET抑制剂组合是一种合理的治疗方法，可以延缓EGFR阳性NSCLC患者EGFR TKI耐药的出现或克服接受单药EGFR TKI时患者的耐药。 克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）已被批准用于治疗晚期间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排或ROS1重排NSCLC。在这里，研究人员报告了克唑替尼和厄洛替尼治疗晚期非鳞状NSCLC患者的I期研究（NCT00965731）结果。 患者特征 2010年1月至2011年12月，27名患者在导入阶段接受了至少一剂厄洛替尼治疗。26名患者接受了至少一剂克唑替尼和厄洛替尼治疗。基线临床病理特征列于上表。 在数据截止时（2012年8月21日），一名患者（2013年12月疾病进展后于2014年1月退出研究）仍在接受治疗（克唑替尼，150 mg每日两次，厄洛替尼，100mg每日一次）。 DLT 3名患者报告剂量限制性不良事件DLT：剂量水平1，3级食管炎（n=1）和干眼症（n=1）；剂量水平-1，2级食管炎，吞咽困难和消化不良（n=1）。 最高耐受剂量MTD为克唑替尼，150mg每日两次，厄洛替尼，100mg每日一次。在MTD剂量水平，入组人数扩展至20名患者。另外两名患者报告DLT：3级腹泻和脱水（n=1）和2级呕吐（n=1）。研究药物停止后，所有DLT均消退。 AE（联合治疗时） 在联合治疗期间，除一名患者外，其余患者（96％）至少报告一例治疗相关不良事件（AE）；然而，其严重程度主要为1级或2级。没有出现4级或5级治疗相关AE。 PK评估 在剂量水平-1（克唑替尼，每天两次150mg，厄洛替尼，每日一次100mg），厄洛替尼暴露的几何平均值（第1周期，第15天）与单独给予厄洛替尼（第1周期，第-1天）的比值为：对于最高血浆浓度（C max）为149％（90％CI：126-177），对于AUCτ为135％（90％CI：115-157）。 在剂量水平1（克唑替尼，每天两次200mg，厄洛替尼，每日一次100mg），厄洛替尼暴露的几何平均值（第1周期，第15天）与单独给予厄洛替尼（第1周期，第-1天）的比值为：对于AUCτ为185％（90％CI：150-228），对于Cmax为160％（90％CI：121-212）。与PK历史数据相比，克唑替尼暴露不受与厄洛替尼给药的影响。 治疗活性 对于整个患者队列（n=26），在联合治疗期间，克唑替尼+厄洛替尼的中位治疗持续时限为7周（范围<1至78周）。接受至少一剂克唑替尼和厄洛替尼的26名患者中，25名进行了可评估抗肿瘤活性的基线评估。报告至少一次随访扫描的20名反应可评估患者情况参见下图。图中显示了每位患者的治疗持续时限，最佳反应，吸烟状况和既往EGFR TKI治疗。获得部分反应的两名患者都检测出EGFR外显子19缺失突变。 该研究I期部分的MTD是：克唑替尼，每天两次150mg，厄洛替尼，每天一次100mg。没有观察到新的AE特征，联合治疗的安全性与厄洛替尼和克唑替尼单药的安全性一致。克唑替尼和厄洛替尼的组合是可行的，总体耐受性良好，剂量低于用于晚期非鳞状NSCLC患者的单药剂量，25名患者中2名达到部分反应。 PK数据表明，由于克唑替尼抑制CYP3A4介导的厄洛替尼代谢，每天两次150或200mg克唑替尼分别使厄洛替尼暴露（AUC）增加1.5倍和1.8倍。因此，当厄洛替尼以100mg每天一次联合任一剂量克唑替尼时，其血浆水平与单药厄洛替尼每日一次150mg历史数据相似。克唑替尼的血浆浓度不受厄洛替尼给药的影响。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

克唑替尼（赛可瑞、Xalkori、Crizotinib）是由辉瑞公司研制的抑制MET/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点激酶抑制剂，克唑替尼用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的晚期非小细胞肺癌（成人），蛋白激酶（ROS1）阳性的晚期非小细胞肺癌（成人）的靶向药。 克唑替尼的推荐剂量为 250mg 口服，每日两次。克唑替尼胶囊与食物同服或不同服均可。若漏服一剂克唑替尼胶囊，则补服漏服剂量的药物，除非距下次服药时间短于 6 小时。 克唑替尼的剂量调整： 根据不同患者安全性与耐受性可中断治疗或减少剂量。如需减少剂量，则降低克唑替尼胶囊至 200 mg口服，每日两次。若需要进一步减少剂量，则根据患者安全性和耐受性将剂量调整为250 mg口服，每日一次。

克唑替尼（赛可瑞、Xalkori、Crizotinib）是一款抑制MET/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点激酶抑制剂，分别在ALK、ROS和MET激酶活性异常的肿瘤患者中证实克唑替尼的显著疗效。 2011年美国FDA批准，克唑替尼(Crizotinib、赛可瑞、Xalkori) 用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的晚期非小细胞肺癌（成人）克唑替尼于2013年1月获得中国食品药品监督管理局（CFDA）的快速批准，并于同年7月在中国正式上市。 一项Ⅲ期临床研究 比较了克唑替尼和化疗对之前未经治疗的NSCLC患者的治疗效果。研究纳入343名患者随机分为克唑替尼组（n＝172）、培美曲塞＋铂（顺铂或卡铂）组（n＝171），所有患者均接受每3个星期的治疗，直到疾病进展。 克唑替尼组的中位PFS为10.9个月，而化疗组为7.0 个月，两组的ORR分别为74%、45%。两组中位持续时间分别为49周和22.9周。研究表明，克唑替尼的效果明显优于传统的一线化疗方案。

表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）——例如，厄洛替尼和吉非替尼及间变性淋巴瘤激酶（ALK）TKI克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）——的出现，对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗产生了深远的影响。 研究发现，在日本NSCLC患者中，EGFR-TKI相关间质性肺病（ILD）的发生率高于白人患者。 病例报告 一名39岁的日本男性吸烟者被诊断为低分化IV期肺腺癌（T4N3M1b）、多发性胸膜扩散及腹腔内淋巴结和脑转移。活检肿瘤组织突变分析显示EGFR基因野生型。ALK基因荧光原位杂交分析显示存在ALK重排，随后逆转录和聚合酶链反应分析证实了棘皮动物微管相关蛋白-4基因（EML4）-ALK融合基因变体1转录物的存在。患者接受了紫杉醇和卡铂化疗一个周期治疗，但随后因疾病进展而停止治疗。 作为患者的二线治疗，克唑替尼口服给药，剂量为250mg，每日两次。在克唑替尼治疗9天后，出现急性呼吸困难，没有明显的感染。患者以10L/min流速吸氧时，动脉血气测定显示PaO2为61.5mmHg，PaCO2为36.0mmHg，pH为7.46。 胸部计算机断层扫描显示，两肺现双侧弥漫磨玻璃样改变，而左肺叶原发肿瘤病灶明显缩小。立即停用克唑替尼治疗，并开始甲基强的松龙冲击疗法（1g，每天一次，持续3天）。还给予美罗培南，盐酸环丙沙星和甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异恶唑治疗。根据肺损伤评分标准患者发生了急性肺损伤，并且在首次服用克唑替尼21天后死亡。 通过苏木精-伊红（HE）染色对右肺标本进行分析，发现幼年成纤维细胞增生（上图中黑色箭头），异常肺泡细胞核肿胀（白色箭头），炎性小圆细胞和中性粒细胞轻度浸润。因此，患者被诊断为弥漫性肺泡损伤，与先前所述EGFR-TKI相关重度ILD患者类似。 没有发现感染或其他特定病因的证据。由于基础性肺病、呼吸道感染和恶性肿瘤进展的发生率高，在肺癌患者中诊断肺毒性可能比较困难。尽管患者有吸烟史，但不存在肺纤维化或慢性阻塞性肺病。在克唑替尼治疗开始后9天进行放射学检查时，患者出现伴重度低氧血症和弥漫性间质浸润的快速进行性呼吸困难。肺组织的组织学特征与弥漫性肺泡损伤一致，因而有各种潜在病因的可能。通过对痰和血培养的微生物学分析以及对肺的尸检排除传染性病因。肺组织的病理分析未显示癌症的任何淋巴管扩散。患者的病史和临床检查未观察到任何毒性来源、既往放疗、胶原血管疾病或其他成人呼吸窘迫综合征常见原因的证据。排除这些原因表明重度ILD最可能归因于克唑替尼治疗。 EML4-ALK最近被确定为NSCLC中的转化融合基因。临床前和临床研究表明，携带EML4-ALK的癌细胞对ALK抑制高度敏感。克唑替尼是第一个应用于临床的ALK-TKI，与ATP竞争结合酪氨酸激酶口袋，纳摩尔浓度下可抑制活化ALK的酪氨酸磷酸化。根据其明显的临床活性和耐受性特征，克唑替尼于2011年8月获得美国FDA批准用于治疗ALK重排阳性非小细胞肺癌（NSCLC）。 研究人员表示，该患者是第一个克唑替尼相关ILD病例。虽然克唑替尼总体耐受性良好，但我们应该意识到这种重度不良反应的可能性。之前已经确定男性、有吸烟史以及间质性肺炎是EGFR-TKI相关ILD的独立风险因素；然而，尚不清楚这些风险因素是否也适用于克唑替尼相关ILD。鉴于药物诱导的ILD具有较高的相关死亡率，因此有必要进行系统性调查，以直接确定克唑替尼诱导ILD的发生率和风险因素。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

克唑替尼（赛可瑞、Xalkori、Crizotinib）是由辉瑞公司研制的抑制MET/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点激酶抑制剂，分别在ALK、ROS和MET激酶活性异常的肿瘤患者中证实克唑替尼的显著疗效。 2011年美国FDA批准，克唑替尼用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的晚期非小细胞肺癌（成人），蛋白激酶（ROS1）阳性的晚期非小细胞肺癌（成人）的靶向药。 克唑替尼(赛可瑞)的推荐服用剂量是一次一粒，每日2次，早晚确定时间各服1粒，一天剂量为500mg。该药品为口服，整粒胶囊吞服，不可嚼碎服用，不可溶解服用，不可打开胶囊;与食物同服或不同服均可。切记不可与葡萄柚子汁一起服用。更多克唑替尼(赛可瑞)的信息，患者可以咨询医伴旅。