克唑替尼治疗ALK阳性肺癌：重度急性间质性肺病病例报告

表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）——例如，厄洛替尼和吉非替尼及间变性淋巴瘤激酶（ALK）TKI克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）——的出现，对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗产生了深远的影响。

研究发现，在日本NSCLC患者中，EGFR-TKI相关间质性肺病（ILD）的发生率高于白人患者。

病例报告

一名39岁的日本男性吸烟者被诊断为低分化IV期肺腺癌（T4N3M1b）、多发性胸膜扩散及腹腔内淋巴结和脑转移。活检肿瘤组织突变分析显示EGFR基因野生型。ALK基因荧光原位杂交分析显示存在ALK重排，随后逆转录和聚合酶链反应分析证实了棘皮动物微管相关蛋白-4基因（EML4）-ALK融合基因变体1转录物的存在。患者接受了紫杉醇和卡铂化疗一个周期治疗，但随后因疾病进展而停止治疗。

作为患者的二线治疗，克唑替尼口服给药，剂量为250mg，每日两次。在克唑替尼治疗9天后，出现急性呼吸困难，没有明显的感染。患者以10L/min流速吸氧时，动脉血气测定显示PaO2为61.5mmHg，PaCO2为36.0mmHg，pH为7.46。

胸部计算机断层扫描显示，两肺现双侧弥漫磨玻璃样改变，而左肺叶原发肿瘤病灶明显缩小。立即停用克唑替尼治疗，并开始甲基强的松龙冲击疗法（1g，每天一次，持续3天）。还给予美罗培南，盐酸环丙沙星和甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异恶唑治疗。根据肺损伤评分标准患者发生了急性肺损伤，并且在首次服用克唑替尼21天后死亡。

通过苏木精-伊红（HE）染色对右肺标本进行分析，发现幼年成纤维细胞增生（上图中黑色箭头），异常肺泡细胞核肿胀（白色箭头），炎性小圆细胞和中性粒细胞轻度浸润。因此，患者被诊断为弥漫性肺泡损伤，与先前所述EGFR-TKI相关重度ILD患者类似。

没有发现感染或其他特定病因的证据。由于基础性肺病、呼吸道感染和恶性肿瘤进展的发生率高，在肺癌患者中诊断肺毒性可能比较困难。尽管患者有吸烟史，但不存在肺纤维化或慢性阻塞性肺病。在克唑替尼治疗开始后9天进行放射学检查时，患者出现伴重度低氧血症和弥漫性间质浸润的快速进行性呼吸困难。肺组织的组织学特征与弥漫性肺泡损伤一致，因而有各种潜在病因的可能。通过对痰和血培养的微生物学分析以及对肺的尸检排除传染性病因。肺组织的病理分析未显示癌症的任何淋巴管扩散。患者的病史和临床检查未观察到任何毒性来源、既往放疗、胶原血管疾病或其他成人呼吸窘迫综合征常见原因的证据。排除这些原因表明重度ILD最可能归因于克唑替尼治疗。

EML4-ALK最近被确定为NSCLC中的转化融合基因。临床前和临床研究表明，携带EML4-ALK的癌细胞对ALK抑制高度敏感。克唑替尼是第一个应用于临床的ALK-TKI，与ATP竞争结合酪氨酸激酶口袋，纳摩尔浓度下可抑制活化ALK的酪氨酸磷酸化。根据其明显的临床活性和耐受性特征，克唑替尼于2011年8月获得美国FDA批准用于治疗ALK重排阳性非小细胞肺癌（NSCLC）。

研究人员表示，该患者是第一个克唑替尼相关ILD病例。虽然克唑替尼总体耐受性良好，但我们应该意识到这种重度不良反应的可能性。之前已经确定男性、有吸烟史以及间质性肺炎是EGFR-TKI相关ILD的独立风险因素；然而，尚不清楚这些风险因素是否也适用于克唑替尼相关ILD。鉴于药物诱导的ILD具有较高的相关死亡率，因此有必要进行系统性调查，以直接确定克唑替尼诱导ILD的发生率和风险因素。

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