2014年4月29日，美国FDA正式批准了诺华研发的抗肺癌新药色瑞替尼上市。色瑞替尼获准用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性、肿瘤病情有进展或不能耐受克唑替尼的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。基因突变、扩增或者染色体重排都可以导致间变性淋巴瘤激酶ALK基因的异常激活，进而促进肿瘤的生长。3%-5%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者有ALK基因的重排。色瑞替尼是一种激酶抑制剂。它的作用靶点包括ALK、胰岛素样生长因子1受体IGF-1R、胰岛素受体InsR和ROS1。其中，色瑞替尼对ALK的作用活性最强。ALK介导下游信号蛋白STAT3的磷酸化。色瑞替尼抑制ALK自身磷酸化，阻断ALK介导的肿瘤细胞信号传导通路（Ras/MAPK, PI3K/AKT和JAK/STAT信号通路），抑制肿瘤细胞的增殖，促进肿瘤细胞的凋亡。 色瑞替尼的原厂是瑞士，目前，色瑞替尼已经在全球60多个国家批准上市，包含美国、欧盟、加拿大、中国、韩国、日本、澳大利亚。色瑞替尼的效果享誉中外，患者最为关心的还是色瑞替尼的价格，那么色瑞替尼上市后的价格是多少呢？色瑞替尼国内规格为150mg×50粒/盒×3，售价人民币26800元(3盒1个月的剂量)。相比之下，印度色瑞替尼售价就十分亲民：规格150mg*90胶囊，售价约5500元人民币；规格150mg*30胶囊，售价约2500元人民币；规格150mg*50胶囊，售价4000元人民币。这也是为什么大部分肺癌患者都会选择购买印度色瑞替尼治疗。

早在2014年，FDA就批准了色瑞替尼用于克唑替尼耐药或者无效的肺癌患者，用来克服克唑替尼的耐药或者不耐受；而FDA最新批准色瑞替尼一线用于ALK阳性肺癌患者意味着，ALK阳性的肺癌患者可以不用克唑替尼，直接使用效果更好的色瑞替尼。那么，色瑞替尼效果怎样呢？ 招募376位3B期-4期的初诊的ALK阳性非小肺癌患者：189位使用色瑞替尼，每天口服750mg;187位使用化疗，培美曲塞+顺铂/卡铂，即以化疗组作为对照，而非克唑替尼。患者使用色瑞替尼的有效率(ORR)73%，无进展生存期(PFS)是16.6个月，而使用化疗的有效率27%，PFS只有8.1个月，色瑞替尼减少了45%的进展和死亡的风险。根据历史数据，ALK阳性的患者一线使用克唑替尼的PFS在10-11个月，看起来色瑞替尼的16.6个月好像更好一些，值得鼓舞，但是毕竟不是在同一个临床试验的直接比较，只能参考。通过亚组分析发现：色瑞替尼对非脑转移的患者的效果更好，PFS高达26.3个月，而化疗组只有8.3个月，提高了3倍多;对于脑转移的患者的效果也不错，颅内有效率高达46.3% VS21.2%(化疗)，PFS是10.7个月 VS 6.7个月(化疗)。安全性方面，色瑞替尼常见的副作用是腹泻(85%)、恶心(69%)、呕吐(66%)和转氨酶升高(90%左右)，总体安全可控，患者只需每天观察即可，出现相应的副作用可以对症用药，必要时可以调整用药剂量。

按照传统的治疗指南，新确诊的ALK融合的肺癌患者首先应该使用的药物是克唑替尼。不过，根据的临床数据，这些患者一线用药有了新选择——色瑞替尼，即赞可达。早前的研究当中，已经证实赞可达可用于出现脑转移的患者(肺癌个案中经常出现脑转移)，打破了过往克唑替尼的局限。此前，诺华宣布：鉴于赞可达出色的临床数据，FDA已经批准赞可达一线用于ALK阳性肺癌患者，换句话说，患者可以早在一线治疗时使用这款新药。FDA批准赞可达这个适应症是基于一个大型的三期临床试验，代号为ASCEND-4。众所周知，正确的用法用量是药物发挥疗效的重要前提，而错误服用药物甚至可能到至疾病进展。下面一起了解赞可达的服用说明。 赞可达的推荐剂量为750 mg，每天1次，口服直至疾病进展或不可接受的毒性，在空胃给予赞可达(即，不要在进餐的2小时内给予)。由于胃肠道副反应的发生率较高，患者服用赞可达容易出现呕吐和腹泻的症状，当发生这种情况时是不建议补服的，但值得注意的是若期间漏服药物后，也应及时补服，但不能在下一次服药的12小时内。与克唑替尼一样，赞可达服药期间不能食用葡萄汁柚子汁。最后医伴旅提醒各位肺癌患者，我们在使用赞可达时可能对肝功能有一定要求，对于肝功能异常的患者也不推荐使用赞可达。大约58%患者开始接受赞可达治疗后，可能进行至少1次药物减量治疗，且中位减量时间为治疗7周。若患者不能耐受口服300mg/日赞可达的治疗剂量建议停止治疗。

赞可达是一种口服、选择性间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂。在肺癌的临床治疗中，ALK是一个重要的治疗靶标。ALK基因能够与其他基因融合，表达一种异常的融合蛋白，促进癌细胞的形成和生长。FDA于2013年3月授予赞可达突破性疗法认定。 2014年4月底，FDA批准抗癌药赞可达胶囊用于经克唑替尼治疗后病情恶化或对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。想要使用赞可达的条件有三个：已对克唑替尼产生了耐药;有ALK突变;第三，非小细胞肺癌。除此之外，每款药物都有一些注意事项，为的是在患者使用过程中保驾护航，规避这些注意事项才能使药物充分发挥疗效。那么，赞可达需要注意什么事项？ 1、间质性肺疾病(ILD)/肺炎：在4%患者中发生。在被诊断有治疗相关ILD/肺炎患者中永久终止赞可达。2、肝毒性：赞可达可能致肝毒性。至少每月监查肝实验室检验。不给药然后减低剂量，或永久终止赞可达。3、严重和持续胃肠道毒性：发生腹泻，恶心，呕吐或腹痛调整剂量。如止抗吐药或止泻药无反应不给药，减低赞可达剂量。4、赞可达可能致心动过缓。定期监视心率和血压。不给药然后减低剂量，或永久终止赞可达。5、赞可达可致高血糖。监视葡萄糖和如指示开始或优化抗高血糖药物。不给药然后减低剂量，或永久终止赞可达。6、胚胎、胎儿毒性：赞可达可能致胎儿危害。忠告有生殖潜能女性对胎儿潜在风险。

2014年4月29日，美国FDA正式批准了诺华研发的抗肺癌新药赛立替尼上市。赛立替尼获准用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性、肿瘤病情有进展或不能耐受克唑替尼的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。赛立替尼是一种激酶抑制剂。它的作用靶点包括ALK、胰岛素样生长因子1受体IGF-1R、胰岛素受体InsR和ROS1。其中，赛立替尼对ALK的作用活性最强。ALK介导下游信号蛋白STAT3的磷酸化。赛立替尼抑制ALK自身磷酸化，阻断ALK介导的肿瘤细胞信号传导通路（Ras/MAPK, PI3K/AKT和JAK/STAT信号通路），抑制肿瘤细胞的增殖，促进肿瘤细胞的凋亡。 曾在一项代号为ASCEND-4的三期临床实验中，就有对比了赛立替尼与一线化疗的治疗获益情况，实验结果显示与化疗相比赛立替尼治疗的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间均更高，对于存在脑转移的 NSCLC 患者，赛立替尼治疗达到了高效、持续的系统缓解以及较高的颅内缓解。患者使用赛立替尼的有效率（ORR）73%，无进展生存期（PFS）是16.6个月，而使用化疗的有效率27%，PFS只有8.1个月，赛立替尼减少了45%的疾病进展和死亡风险。对于脑转移的患者，赛立替尼颅内有效率高达46.3% 而化疗为21.2%，PFS是10.7个月， 化疗6.7个月。赛立替尼对非脑转移的患者效果也十分显著，PFS高达26.3个月，而化疗组只有8.3个月，提高了3倍多。

赛立替尼因对肿瘤的高反应率及持续应答于2014年经美国FDA加速批准上市，用于治疗（间变性淋巴瘤激酶）ALK阳性且曾接受克唑替尼治疗但毒性无法耐受或者疾病进展的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的激酶抑制剂。对于ALK阳性NSCLC，一线治疗选择众多，比如克唑替尼、赛立替尼、阿来替尼。赛立替尼成为一线用药主要是基于ASCEND-4临床试验，该研究显示，相比化疗，赛立替尼PFS显著提高（16.6 vs.8.1月），对于有脑转移的患者，赛立替尼具有入脑能力，因此疗效也更好，其有效率达到了70%，远超化疗的30%。 赛立替尼的推荐剂量为750 mg，每天1次，口服直至疾病进展或不可接受的毒性，在空胃给予赛立替尼(即，不要在进餐的2小时内给予)。与克唑替尼一样，服药期间不能食用葡萄汁柚子汁。赛立替尼可能对肝功能有一定要求，对于肝功能异常的患者不推荐使用该药。大约58%患者开始接受赛立替尼治疗后，可能进行至少1次药物减量治疗，且中位减量时间为治疗7周。若患者不能耐受口服300mg/日的治疗剂量建议停止治疗。 关于赛立替尼的用量，说明书推荐的标准剂量是750mg/天。但是在一项针对亚裔患者的研究中，患者每天450mg随餐服用与每天750mg空腹服用，所出现的客观缓解率和疾病控制率相当，而且每天服用450mg赛立替尼的患者胃肠道耐受性明显改善。更重要的是，每天450mg的患者的PFS已经超过了25个月，而每天750mg的患者只有16个月。因此，对于亚裔患者来说，450mg随餐服用，效果更好。

基因突变、扩增或者染色体重排都可以导致间变性淋巴瘤激酶ALK基因的异常激活，进而促进肿瘤的生长。3%-5%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者有ALK基因的重排。赛立替尼是一种激酶抑制剂。它的作用靶点包括ALK、胰岛素样生长因子1受体IGF-1R、胰岛素受体InsR和ROS1。其中，赛立替尼对ALK的作用活性最强。ALK介导下游信号蛋白STAT3的磷酸化。赛立替尼抑制ALK自身磷酸化，阻断ALK介导的肿瘤细胞信号传导通路（Ras/MAPK, PI3K/AKT和JAK/STAT信号通路），抑制肿瘤细胞的增殖，促进肿瘤细胞的凋亡。 赛立替尼是由诺华制药研发的一种新型的ALK抑制剂（ALKi），商品名Zykadia，赛立替尼于2014年4月29日获FDA加速批准上市，用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性转移对克唑替尼进展或不能耐受的非小细胞型肺癌（NSCLC）。不管是检测酶反应，细胞分析还是克唑替尼（CRZ）耐药性动物模型，结果都显示它比CRZ更为有效。2013年9月27日，赛立替尼因此适应症被授予孤儿药地位。早先NEJM报道，既往接受过克唑替尼治疗的80例患者中，总体有效率为56%。研究人员还观察到，无论是否有ALK耐药突变，赛立替尼都有效。在每日至少接受400mg赛立替尼治疗的NSCLC患者中，中位无进展生存期为7个月。在晚期ALK重排的NSCLC患者中，包括接受克唑替尼治疗后已有疾病进展的患者，无论是否出现ALK耐药突变，赛立替尼高度有效。

赛立替尼是美国FDA批准的第二个ALK抑制剂，赛立替尼的活性是克唑替尼的20倍，对于ALK突变肺癌患者可一线使用，也可在克唑替尼耐药后使用。赛立替尼对表达EML4-ALK、NPM-ALK融合蛋白的细胞有抑制作用，能够克服克唑替尼耐药性。赛立替尼适用为有间变性淋巴瘤激酶(ALK)-阳性转移对克唑替尼进展或不能耐受的非小细胞癌(NSCLC)患者的治疗。赛立替尼是在根据肿瘤反应率和反应时间在加速批准下被批准的。一项开放标签试验入组了163例克唑替尼耐药或不耐受的患者，结果数据显示赛立替尼的总应答率为54.6%(完全应答1.2%+部分应答53.4%)，持续应答时间为7.4个月。在赛立替尼一线治疗非小细胞肺中，赛立替尼的活性是克唑替尼的20倍。 2018年5月31日，二代ALK抑制剂赛立替尼正式在国内获批，为中国ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者提供新的治疗选择。在中国售卖的是瑞士诺华生产的赛立替尼原厂药，规格150mg*150胶囊，售价约29700元，如此高昂的价格使得大部分患者难以负担。而赛立替尼在美国一盒是17149.85美元，在俄罗斯一盒是2500美元。印度赛立替尼与原版在药品的成分与疗效等方面相似，另外在临床治疗中可以相互替代。规格150mg*90胶囊，售价约5500元人民币；规格150mg*30胶囊，售价约2500元人民币；规格150mg*50胶囊，售价约4000元人民币。故此，大部分肺癌患者都会选择购买印度赛立替尼治疗。

2016年3月，赛立替尼治疗ALK阳性晚期耐药NSCLC的Ⅰ期研究ASCEND-1结果发表。对于纳入的246例NSCLC患者，研究显示，无论是否曾接受克唑替尼治疗，ALK阳性NSCLC患者均可从赛立替尼中获益。近期，针对ALK阳性晚期非小细胞肺癌耐药后治疗的ASCEND-2 Ⅱ期研究显示，赛立替尼的全身和颅内反应良好，毒性可控。承接ASCEND-1，ASCEND-2主要目标患者群体为克唑替尼治疗耐药合并脑转移的晚期NSCLC。克唑替尼是一种口服型小分子ATP竞争性的ALK抑制剂，可以抑制c-Met激酶，破坏c-Met的信号转导通路，进而抑制ALK融合基因，达到抑制肿瘤细胞生长的效果。而赛立替尼是第二代ALK抑制剂，2014年4月被美国FDA批准上市，作为克唑替尼耐药后的治疗。 2012-2013年，ASCEND-2纳入140名含铂两种以上化疗失败且克唑替尼治疗失败的Ⅳ期NSCLC患者，100例（71%）存在无症状或稳定的脑转移病灶。治疗给予赛立替尼750 mg/d口服。中位治疗时间8.8个月，中位随访时间11.3个月。治疗的全身反应：总缓解率为38.6%；疾病控制率为77.1%。中位至缓解时间为1.8个月（1.6-5.6个月）。中位缓解持续时间为9.7个月；中位无进展生存期为5.7个月。脑转移治疗反应：颅内总缓解率达45.0%，疾病控制率为74.0%，中位持续缓解时间9.2个月。ASCEND-2研究进一步证实了赛立替尼在可以在克唑替尼耐药的晚期NSCLC中达到较好的缓解时间，且药物毒性耐受性好。研究中部分脑转移患者经赛立替尼治疗后，转移灶控制情况良好，未来或可成为赛立替尼的优势之一。

赛立替尼在2014年被加速批准用于克唑替尼用药后疾病进展或对克唑替尼耐药的ALK阳性转移性非小细胞肺癌。一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌合并脑转移的适应症在2017年1月被FDA授予了突破性疗法认定，并授予一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌优先审评指定。 本次赛立替尼一线适应症获批是基于一项开标、随机、国际多中心的临床III期研究ASCEND-4的研究数据。总共入组患者数为376例，这些患者被随机分配，其中接受赛立替尼治疗的有189名（59例伴有脑转移），187例接受化疗（62名伴有脑转移）。赛立替尼剂量为750 mg/天，化疗剂量为培美曲塞500 mg/m2+顺铂75 mg/m2或卡铂AUC5-6，治疗4个周期后继续施用培美曲塞。 该项研究证实ALK阳性非小细胞肺癌病患接受一线赛立替尼治疗，中位无进展生存期达到了16.6个月（95%置信区间[CI]：12.6，27.2），而标准一线治疗的培美曲塞/铂化疗该数据仅为8.1个月（95% CI: 5.8, 11.1）；相较对照组，赛立替尼组PFS获得了45%的风险降低（[HR] = 0.55 [95% CI: 0.42, 0.73; one-sided p 值 <0.0001]）。伴有脑转移的患者，其颅内完全缓解率（OIRR）为57% (95% CI: 37, 76; n = 28)，相较化疗组的22% (95% CI: 9, 42; n = 27)；接受赛立替尼治疗的患者，全身完全缓解率（ORR）为73% (95% CI: 66, 79; n = 187)。没有脑转移的患者，赛立替尼组中位PFS为26.3个月 (95% CI: 15.4, 27.7)，化疗组为8.3个月 (95% CI: 6.0, 13.7)，(HR= 0.48 [95% CI: 0.33, 0.69])；伴有脑转移的患者，赛立替尼组中位PFS为10.7个月(95% CI: 8.1, 16.4)，化疗组为6.7个月(95% CI: 4.1, 10.6)，(hr = 0.70 [95% CI: 0.44, 1.12])。

赛立替尼是一种间变淋巴瘤激酶(ALK)酪氨酸激酶抑制剂，通过阻断蛋白促进癌细胞的发展，对表达EML4-ALK、NPM-ALK融合蛋白的细胞有抑制作用，用于既往应用过克唑替尼的转移性ALK阳性NSCLC患者，能够克服克唑替尼耐药性。与克唑替尼相比，赛立替尼不抑制MET激酶的活性，但可抑制IGF-1（胰岛素样生长因子1）受体。很多患者都知道赛立替尼用于克唑替尼用药后疾病进展或对克唑替尼耐药的ALK阳性转移性非小细胞肺癌。2017年5月，美国批准赛立替尼新的适应症申请，用于用于ALK阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。 赛立替尼新的适应症的获批是基于一项376名患者的临床实验研究数据，患者是随机分配的，有189名患者参与了赛立替尼的治疗，其中59名患者伴有脑转移，另外187名患者接受化疗，其中伴有脑转移的患者有62人。服用赛立替尼治疗的患者每天需服用750mg的剂量，若有副作用反应较大的患者，酌情减量剂量服用。接受赛立替尼的治疗的患者平均中位无进展生存期达到了16.6个月，而标准一线化疗的无进展生存期仅为8.1个月，赛立替尼的效果显而易见。对于伴有脑转移的患者来说，赛立替尼完全缓解率为73%，而化疗的完全缓解率为22%，赛立替尼的中位无进展生存期为10.7个月，化疗的中位无进展生存期为6.7个月；对于无脑转移的患者来说，赛立替尼vs化疗的中位无进展生存期为26.3个月vs 8.3个月。

肺癌是导致癌症死亡的主要原因之一。非小细胞肺癌（NSCLC）占到了肺癌病例的85%-90%，其中2%-7%病例由ALK基因的重排（rearrangement）所驱动，导致癌细胞的加速生长。尽管ALK+NSCLC群体的临床治疗已取得显著进展，但病情恶化往往是不可避免的，因此需要更多的治疗选择。赛立替尼（LDK378）是由诺华制药研发的一种新型的ALK抑制剂（ALKi），商品名Zykadia，曾用代码LDK378，2014年4月29日获FDA加速批准上市，用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性转移对克唑替尼进展或不能耐受的非小细胞型肺癌（NSCLC）。不管是检测酶反应，细胞分析还是克唑替尼（ChemicalbookCRZ）耐药性动物模型，结果都显示它比CRZ更为有效。2013年9月27日，赛立替尼因此适应症被授予孤儿药地位。 早先NEJM报道，既往接受过克唑替尼治疗的80例患者中，总体有效率为56%。研究人员还观察到，无论是否有ALK耐药突变，ceritinib赛立替尼都有效。在每日至少接受400mgceritinib治疗的NSCLC患者中，中位无进展生存期为7个月。在晚期ALK重排的NSCLC患者中，包括接受克唑替尼治疗后已有疾病进展的患者，无论是否出现ALK耐药突变，Ceritinib赛立替尼高度有效。无论从用药依从性还是现有的有效性结果来看，都将对辉瑞的新明星药crizotinib产生重大影响。

2017年，FDA批了一款ALK靶点用药：赛立替尼。早在2014年，赛立替尼就已批准上市，不过当时是作为克唑替尼的替补出场，主要用于克唑替尼耐药后使用，与此同类的还有AP26113布加替尼和最新的艾乐替尼，都是作为二线用药。但赛立替尼今年FDA的批复是作为一线ALK阳性初治患者的用药，那就是与克唑替尼一样了，既然FDA批准赛立替尼作为一线用药，赛立替尼受关注程度越来越高，赛立替尼治疗肺癌的效果如何呢？ 在一项随机对照、开放性3期研究ASCEND-5中，研究人员将来自20个国家99个研究中心的200余例患者以1:1的比例随机分配至赛立替尼组和化疗组（培美曲塞或多西他赛单药化疗）。这些ALK重排的IIIB期或IV期NSCLC患者经既往化疗（包括铂类双药化疗）和克唑替尼治疗后出现了进展。试验中，中断化疗的患者若出现疾病进展可交叉至赛立替尼组。研究的中位随访时间为16.5个月。研究人员发现，相较化疗组，赛立替尼组患者的中位无进展生存期有显著改善（5.4个月vs1.6个月；风险比0.49；P<0.0001）。其中两组间与治疗相关的严重不良事件发生率相似，均为11%。赛立替尼组（较化疗）最常见的3-4级不良事件为：谷丙转氨酶、γ-谷氨酰转移酶和天冬氨酸转氨酶浓度的升高，三者分别为21% VS 2%、21% VS 1%、14% VS 1%。赛立替尼组和化疗组因不良事件而中断治疗的发生率为5%VS7%。治疗期间，赛立替尼组和化疗组中分别有15例（13%）和 5例（4%）的患者死亡。其中，疾病进展所致死亡占87%，因不良事件所致死亡占13%（脑血管意外事件和呼吸衰竭各1例，均占7%）。研究人员认为，这些死亡均与治疗无关。化疗组中的5例死亡均由疾病进展导致。

赛瑞替尼药品说明书 通用名称：色瑞替尼 商品名称：spexib 全部名称：色瑞替尼,赞可达,赛立替尼,赛瑞替尼,Ceritinib,LDK378,Zykadia,spexib 赛瑞替尼适应症和用途：ZYKADIA是一种激酶抑制剂适用为对克唑替尼[crizotinib]治疗后已进展或不能耐受的间变性淋巴瘤激酶(ALK)-阳性转移非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。 赛瑞替尼剂量和给药方法 ：每天1次口服750 mg。空腹给予ZYKADIA(即不要餐后2小时内给予)。 赛瑞替尼警告和注意事项：1.严重和持续胃肠道毒性：在38%患者由于发生腹泻，恶心，呕吐或腹痛调整剂量。如止抗吐药或止泻药无反应不给药，然后减低ZYKADIA剂量。 2.肝毒性：ZYKADIA可能致肝毒性。至少每月监查肝实验室检验。不给药然后减低剂量，或永久终止ZYKADIA。 3.间质性肺疾病(ILD)/肺炎：在4%患者中发生。在被诊断有治疗相关ILD/肺炎患者中永久终止ZYKADIA。 4.QT间期延长：ZYKADIA可能致QTc间期延长。监视心电图和电解质 in患者有充血性心脏衰竭，缓慢性心律失常，电解质异常，或患者正在用药物已知延长QTc间期。不给药然后减低剂量，或永久终止ZYKADIA。 5. 高血糖：ZYKADIA可能致高血糖。监视葡萄糖和如指示开始或优化抗高血糖药物。不给药然后减低剂量，或永久终止ZYKADIA。 6. 心动过缓：ZYKADIA可能致心动过缓。定期监视心率和血压。不给药然后减低剂量，或永久终止ZYKADIA。 7. 胚胎胎儿毒性：ZYKADIA可能致胎儿危害。忠告有生殖潜能女性对胎儿潜在风险。 赛瑞替尼不良反应：最常见不良反应(发生率至少25%)为腹泻，恶心，转氨酶升高，呕吐，腹痛，疲乏，食欲减退和便秘。

基因突变、扩增或者染色体重排都可以导致间变性淋巴瘤激酶ALK基因的异常激活，进而促进肿瘤的生长。3%-5%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者有ALK基因的重排。赛瑞替尼是一种激酶抑制剂。它的作用靶点包括ALK、胰岛素样生长因子1受体IGF-1R、胰岛素受体InsR和ROS1。其中，赛瑞替尼对ALK的作用活性最强。ALK介导下游信号蛋白STAT3的磷酸化。赛瑞替尼抑制ALK自身磷酸化，阻断ALK介导的肿瘤细胞信号传导通路（Ras/MAPK, PI3K/AKT和JAK/STAT信号通路），抑制肿瘤细胞的增殖，促进肿瘤细胞的凋亡。 赛瑞替尼是由诺华制药研发的一种新型的ALK抑制剂（ALKi），商品名Zykadia，赛瑞替尼于2014年4月29日获FDA加速批准上市，用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性转移对克唑替尼进展或不能耐受的非小细胞型肺癌（NSCLC）。不管是检测酶反应，细胞分析还是克唑替尼（CRZ）耐药性动物模型，结果都显示它比CRZ更为有效。2013年9月27日，赛瑞替尼因此适应症被授予孤儿药地位。早先NEJM报道，既往接受过克唑替尼治疗的80例患者中，总体有效率为56%。研究人员还观察到，无论是否有ALK耐药突变，赛瑞替尼都有效。在每日至少接受400mgceritinib治疗的NSCLC患者中，中位无进展生存期为7个月。在晚期ALK重排的NSCLC患者中，包括接受克唑替尼治疗后已有疾病进展的患者，无论是否出现ALK耐药突变，赛瑞替尼高度有效。

2018年5月31号，用于治疗非小细胞肺癌的第二代ALK抑制剂塞瑞替尼胶囊成功获批在中国上市。这对ALK阳性非小细胞肺癌的中国患者来说，无疑是个好消息，它意味着患者在第一代ALK抑制剂克唑替尼治疗失败或不耐受后，仍然有新的药物选择。塞瑞替尼获批与ASCEND系列临床试验密不可分，这些临床试验共同证实ALK阳性非小细胞肺癌的中国患者可从塞瑞替尼中获益。 ASCEND-4是一项涉及28个国家共376名晚期ALK重排非小细胞肺癌患者(包括中国)的临床3期试验。使用塞瑞替尼(750mg/天)患者的中位无进展生存期（16.6个月）显著长于化疗（中位无进展生存期为8.1个月），此外，塞瑞替尼组患者客观缓解率达72.5%，显著高于化疗组患者（26.7%），而且，脑转移患者使用赛瑞替尼后中位无进展生存期为10.7个月，显著高于化疗的6.7个月。 另一项临床研究则纳入20个国家共231名ALK重排的晚期非小细胞肺癌患者(包括中国)，且患者先前接受过化疗和克唑替尼后疾病进展。将其随机分配给塞瑞替尼(750mg/天)或化疗。与化疗相比，塞瑞替尼可显著延长患者的中位无进展生存期——服用塞瑞替尼患者的中位无进展生存期为5.4个月，化疗为1.6个月。同时，赛瑞替尼组总反应率为39.1%，高于化疗组（6.9%），且赛瑞替尼组疾病控制率76.5%，高于化疗组36.2%。 ASCEND-6则是一项纳入103名中国患者的单臂临床I/II期研究，分析晚期ALK重排非小细胞肺癌患者使用塞瑞替尼（750mg/天）的安全性和有效性。结果显示：患者中位无进展生存期达5.7个月、中位持续缓解时间达8.5个月，总反应率达40.8%，疾病控制率为77.7%。

赛瑞替尼是ALK抑制剂，对表达EML4-ALK、NPM-ALK融合蛋白的细胞有抑制作用，能够克服赛瑞替尼耐药性。赛瑞替尼（Ceritinib）是第二代口服小分子ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI），体外研究显示其对ALK的抑制能力约为克唑替尼的20倍。ASCEND系列大型临床研究证实，赛瑞替尼治疗克唑替尼治疗后进展的ALK阳性晚期非小细胞，疗效明显优于化疗，安全性良好。那么，赛瑞替尼国内上市了吗？ 2018年5月31日，二代ALK抑制剂赛瑞替尼(Ceritinib)正式在国内获批，为中国ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者提供新的治疗选择。自此，国内患者不出国门便可接受新型ALK抑制剂的治疗。此前，美国FDA批准了赛瑞替尼的新的适应症申请，批准用于ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗，为肺癌的治疗再添新药。对于一代克唑替尼临床治疗失败或不能耐受的患者，赛瑞替尼相比化疗有更大的疗效优势，能够进一步延缓疾病进展，延长生存。赛瑞替尼的到来势必会改变ALK阳性晚期肺癌的治疗格局，使患者得到更多获益。目前ALK融合基因阳性晚期NSCLC的一线治疗药物是克唑替尼，PROFILE 1014研究证实，与标准含铂化疗相比，克唑替尼可明显延长患者的无进展生存时间。但是，大多数患者经克唑替尼一线治疗后进展，多在治疗1年左右出现继发耐药。而以赛瑞替尼为主的下一代ALK抑制剂的陆续登场，为ALK阳性NSCLC后续治疗提供了更多的“弹药”。

2017年，FDA批准了一款ALK靶点用药：赛瑞替尼。大家对赛瑞替尼其实并不陌生，早在2014年就已批准上市，不过当时是作为克唑替尼的替补出场，主要用于克唑替尼耐药后使用，与此同类的还有AP26113布加替尼和最新的艾乐替尼，都是作为二线用药。但赛瑞替尼2017年FDA的批复是作为一线ALK阳性初治患者的用药，那就是与克唑替尼一样了，既然FDA批准赛瑞替尼作为一线用药，自然赛瑞替尼受关注程度越来越高。赛瑞替尼是美国FDA批准的第二个ALK抑制剂，属于二代间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性非小细胞肺癌的抗癌药，赛瑞替尼用于克唑替尼耐药或不耐受患者的治疗。赛瑞替尼是在根据肿瘤反应率和反应时间在加速批准下被批准的。自上市后，赛瑞替尼在医学界受到了广泛的关注。 众所周知，每款药物都有一些注意事项需要患者了解，为的是在治疗过程中为患者保驾护航，以保证药物发挥疗效。赛瑞替尼有以下注意事项需要患者规避：1)赛瑞替尼可能会导致肝毒性、 心动过缓等，患者应该监查肝实验室检验、定期监视心率等。2)对于肝功能异常严重的患者不建议服用赛瑞替尼，在用药期间注意监测肝功能情况，必要时可以进行保肝处理。3)赛瑞替尼和克唑替尼一样，不能和不可与葡萄柚子汁一起服用。4)如果出现严重副作用导致不耐受，可以调整赛瑞替尼每天的服用剂量。5)如果漏服了一次，可以及时补服，但是如果距离下一次服药小于12小时则不用补服，最好避免漏服的情况。

诺华旗下赛瑞替尼（ceritinib；商品名：Zykadia）在先前未治疗的 ALK 阳性非小细胞肺癌患者中胜过标准化疗，该公司未来几个月将递交这款药物的上市申请资料。2014 年，新型 ALK 抑制剂赛瑞替尼在美国获得加速批准，作为一款治疗药物用于先前使用辉瑞 / 默克雪兰诺 ALK 阻断剂克唑替尼治疗后疾病进展的 ALK 阳性非小细胞肺癌患者，去年该药物在欧盟还获得有条件批准。由于肿瘤细胞发生耐药性，克唑替尼治疗患者会不约而同地出现疾病复发，复发往往出现在开始治疗后的 12 个月内。在 3 期试验中，赛瑞替尼与标准化疗（包括维持治疗）相比延长了无进展生存期，据诺华称，该药物也增加了总有效率及持续缓解时间。该公司表示，它打算在未来的一个医学会议上公布全部试验结果。 「对于克唑替尼治疗后疾病进展的 ALK 阳性非小细胞肺癌患者来说，赛瑞替尼已证明是一款重要的治疗选择，」诺华肿瘤发展及医疗事务总监 Riva 称。「我们很高兴看到这些关键结果在晚期疾病患者中显示有良好的结果，我们期望在未来几个月内与监管机构分享这些数据。」赛瑞替尼今年上半年一直在增长，实现了 4800 万美元的销售额。该药物前移到一线治疗将会增加接受这款药物治疗的患者人数，让诺华在市场上同辉瑞及其共同销售伙伴默克雪兰诺进行头对头竞争。分析师认为，赛瑞替尼在市场上仍将面临严峻的挑战，因为它要追赶克唑替尼，后者今年上半年为辉瑞带来 2.75 亿美元的销售收入。原因是第三款 ALK 抑制剂，即罗氏最近投放市场的二代竞争对手艾乐替尼（alectinib）似乎正在市场上获得相当大的动力。

2014年4月29日，美国FDA正式批准了诺华研发的抗肺癌新药赛瑞替尼上市。赛瑞替尼获准用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性、肿瘤病情有进展或不能耐受克唑替尼的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。赛瑞替尼与克唑替尼相比，赛瑞替尼不抑制MET激酶的活性，但可抑制IGF-1受体。相比克唑替尼，赛瑞替尼穿透血脑屏障的能力也更强，因此对肺癌脑转移的效果也更好。研究发现，对克唑替尼耐药的肺癌脑转移患者中，使用赛瑞替尼后，脑转移病灶的控制率达到65.3%。I期剂量爬坡研究纳入59例患者，赛瑞替尼每天的更大耐受剂量为750mg，114例每天至少接受400mg赛瑞替尼的总体有效率为58%。既往接受过克唑替尼治疗的80例患者中，总体有效率为56%。 肺癌是导致癌症死亡的主要原因之一。非小细胞肺癌（NSCLC）占到了肺癌病例的85%-90%，其中2%-7%病例由ALK基因的重排（rearrangement）所驱动，导致癌细胞的加速生长。尽管ALK+NSCLC群体的临床治疗已取得显著进展，但病情恶化往往是不可避免的，因此需要更多的治疗选择。赛瑞替尼胶囊的获批，是基于一项关键临床试验的数据。该试验在163例经克唑替尼治疗后病情恶化或对克唑替尼不耐受的ALK+NSCLC患者中开展。该研究群体中，肿瘤转移的最常见部位为脑（60%）、肝脏（42%）、骨骼（42%）。研究数据表明，赛瑞替尼治疗取得了54.6%的总响应率（ORR），平均响应持续时间为7.4个月。