瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种新型口服多激酶抑制剂，已被欧洲药品管理局（EMA）和美国食品和药品管理局（FDA）批准，用于治疗化疗难治性转移性结直肠癌（CRC）患者。然而在临床实践中，其安全性特征，包括肝脏毒性，疲劳和手足皮肤反应（HFSR），限制了它的使用。迫切需要可限制瑞格非尼副作用的化合物，以此改善瑞格非尼的耐受性，同时增强其临床活性。 水飞蓟宾是一种生物活性化合物，提取自水飞蓟的种子，已被证明在治疗肝脏疾病（如肝炎和肝硬化）时具有抗炎和抗氧化作用。研究显示，水飞蓟宾对几种肿瘤模型有抗癌作用，主要机理为靶向癌细胞增殖，代谢，凋亡，炎症或血管生成。口服纯水飞蓟宾的生物利用度较低；水飞蓟宾与维生素E和磷脂结合，可以提高其生物利用度和抗氧化活性。有人提出其有望成为减少药物诱导肝损伤的药剂。基于这些考虑，进行了体外研究，评估水飞蓟宾与瑞格非尼组合抑制人结肠癌细胞系生长和诱导细胞凋亡的能力。研究人员探索了水飞蓟宾与瑞格非尼组合在22名CRC患者前瞻性队列中的临床作用，这些患者在接受所有可用的标准疗法后疾病进展。 瑞格非尼联合水飞蓟宾治疗转移性结直肠癌的临床疗效 为了评估水飞蓟宾是否可以提高瑞格非尼的临床疗效和毒性特征，进行了一项单臂临床研究。从2013年11月至2017年3月，在所有可用疗法（包括抗血管生成药物和抗EGFR单克隆抗体）失败后，22名转移性CRC患者用瑞格非尼治疗。在发生肝毒性时，患者加入水飞蓟宾-维生素E-磷脂复合物（188mg水飞蓟宾，388mg磷脂酰胆碱和60mg维生素E/天）治疗。 22名患者中有17名（77％）有超过18个月的转移性疾病史，17名患者（77％）的转移数量≥2。在瑞格非尼治疗之前，22名患者中有11名（50％）接受了≥3种疗法。14名患者（64％）的ECOG体力状态（PS）评分为0。 分析显示，CRC患者中位无进展生存期PFS为10.0个月（CI95％：4.7-15.1）[CI 95％：4.7-15.1 mo]，中位总生存期OS为17.6个月[CI 95％;6.2-28.9个月]。 瑞格非尼联合水飞蓟宾治疗转移性结直肠癌的耐受性 在22名患者中，有4名（18％）在瑞格非尼第一次给药的同时开始使用水飞蓟宾。其中两名患者因为基线肝功能损伤（2级高胆红素血症和AST和1级ALT增加），使用较低剂量的瑞格非尼（120 mg）水平，在治疗期间不需要进一步减少瑞格非尼剂量。另外两名患者由于ECOG PS为2，2级高胆红素血症和1级高转氨酶血症，初始剂量为80 mg瑞格非尼（剂量水平降低两级）。截至2016年5月16日，这4名患者中3名正在接受瑞格非尼和水飞蓟宾联合治疗。 22名患者中有18名（82％）在肝毒性发生时开始用水飞蓟宾治疗，多在瑞格非尼治疗的第二周，治疗一直持续到疾病进展。 治疗期间，22名患者中有18名（82％）需要减少瑞格非尼剂量。值得一提的是，16名患者（72％）在前三个周期内需要减少瑞格非尼的剂量，主要是由于高胆红素血症和/或高转氨酶血症（85％）或手足皮肤反应（HFSR）（15％），而2名患者（9％）在第三个周期后因HSFR和疲劳减少剂量。 患者中有6名（27％）的瑞格非尼剂量水平需要降低一级（120 mg），12名患者（55％）的剂量水平需要降低两级（80 mg）。 评估患者的中位转氨酶和胆红素血液水平，从基线到瑞格非尼治疗第一周期第二周增加；而一旦开始用水飞蓟宾治疗，转氨酶和胆红素血液水平快速降低。水飞蓟宾对于AST和ALT水平正常化（p<.0001）、胆红素水平降低（p=0.035）等肝功能恢复作用都比较显著。瑞格非尼和水飞蓟宾联合治疗没有观察到新的不良事件。8名患者（36％）仍在接受治疗。未观察到由于不良事件停止治疗现象。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

瑞格非尼（Regorafenib）也是一个多靶点的酪氨酸激酶的多激酶抑制剂。　2012年,瑞戈非尼获得美国FDA批准用于治疗转移性结直肠癌(mCRC)。 在临床试验CORRECT中，瑞格非尼（Regorafenib、瑞戈非尼、Stivarga）被证明可延长转移性结直肠癌(mCRC)患者的生存期。 研究招募了760名转移性结直肠癌患者，以2:1随机接受瑞格非尼（160mg ，连续三周停一周）或联合安慰剂，主要终点是总生存期。 研究显示，相比于安慰剂组，瑞格非尼组患者的总生存期显著延长。瑞格非尼的无进展生存期为8.8个月，而安慰剂只有6.3个月。了解更多瑞格非尼的信息，患者咨询医伴旅。

结直肠癌（CRC）是最常见的消化道恶性肿瘤之一，早期结直肠癌症状并不明显，多数患者确诊时已是晚期。 瑞格非尼作为一种新型小分子多激酶抑制剂，被FDA批准用于结直肠癌和胃肠间质瘤以及肝癌的治疗。临床试验证明，在既往接受过治疗的转移性结直肠癌患者中，瑞格非尼是首个显示出生存获益的小分子激酶抑制剂。 研究对比了瑞格非尼与安慰剂针对结直肠癌的疗效。研究结果显示，相比于安慰剂组，瑞格非尼组显著延长患者的总生存期，瑞戈非尼组的中位总生存期为8.8个月，而安慰剂组的中位总生存期为6.3个月。瑞格非尼降低了结直肠癌死亡风险。 瑞格非尼已在多国获准用于标准治疗失败后转移性结直肠癌（mCRC）的治疗，了解瑞格非尼的药物信息，可以咨询医伴旅。

瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种口服多激酶抑制剂，具有独特而广泛的酪氨酸激酶抑制特性。2017年3月24日，拜耳宣布口服多激酶抑制剂瑞戈非尼治疗胃肠道间质瘤的适应症获中国食药监局（CFDA）批准。 瑞格非尼适应于既往接受过甲磺酸伊马替尼及苹果酸舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性的胃肠道间质瘤（GIST）患者。 临床试验筛选出17名患者符合条件的胃肠道间质瘤，随机接受瑞格非尼（n=12）或安慰剂（n=5）治疗，研究显示，相比于安慰剂治疗，瑞格非尼组的患者的中位无进展生存期PFS更长，安慰剂组的中位PFS为0.9个月，瑞格非尼组为7.1个月；两组间总生存期OS无明显差异，且瑞格非尼组患者的安全性和耐受性明显优于安慰剂。

瑞格非尼（Regorafenib、瑞戈非尼、Stivarga）是首个显示出生存获益的小分子激酶抑制剂。瑞戈非尼在欧美多国获批用于标准治疗失败后转移性结直肠癌的治疗。 临床试验CONCUR研究纳入多国转移性结直肠癌患者,分析了瑞格非尼与安慰剂针对转移性结直肠癌的疗效。 研究结果显示，瑞格非尼明显地改善了患者的生存期及无进展生存期，相比于安慰剂组，瑞戈非尼组患者的总生存期显著延长，死亡风险随之降低，瑞戈非尼组的中位总生存期为8.8个月,而安慰剂组的中位总生存期为6.3个月。 服用瑞戈非尼的不良反应主要发生在治疗的前2个周期，所以建议治疗的前2个月每周监测不良反应，更多瑞戈非尼的信息，患者可以咨询医伴旅。

瑞格非尼（Stivarga）是德国拜耳研发的一个多靶点的酪氨酸激酶的多激酶抑制剂。瑞格非尼在多国获批治疗转移性结直肠癌。 瑞格非尼针对结直肠癌患者有着很好的效果，多项临床研究结果显示瑞格非尼能显著延长结直肠癌患者的生存期。 一项名为 CONCUR 试验评估瑞戈非尼与安慰剂在亚洲人群中治疗转移性结直肠癌的临床疗效。 研究结果显示，相比于安慰剂组，瑞戈非尼组患者的总生存期显著延长，死亡风险降低了45%。瑞戈非尼组的中位生存期为 8.8 个月，安慰剂组的中位生存期为 6.3 个月。两组中位无进展生存期分别为 3.2 个月和 1.7 个月。瑞戈非尼组的疾病控制率（DCR）高于安慰剂组分别为51% 和 7%。

瑞格非尼是一种口服多激酶抑制剂，可以RAF、KIT、RET、PDGFR、VEGFR1和TIE2等信号通路。瑞戈非尼同时被批准适应多种消化系统的恶性肿瘤，包括直肠癌，胃间质瘤，肝癌等。 临床研究对比了瑞格非尼与安慰剂治疗索拉非尼（多吉美）耐药后的肝癌患者的疗效。 研究结果显示，瑞格非尼在针对使用索拉非尼（多吉美）耐药后的肝癌患者试验中，显著改善了晚期肝癌患者的总生存期（HR=0.63），中位OS为10.6个月，中位无进展生存期（PFS）瑞格非尼组为3.1个月。 瑞格非尼治疗索拉非尼（多吉美）耐药后的肝癌患者来哦下显著优于安慰剂。更多瑞格非尼的信息，患者可以咨询医伴旅。

伊马替尼是一种口服药物，可特异性抑制BCR-ABL基因，以及KIT和PDGFR酪氨酸激酶。之前报道显示，伊马替尼能使超过80％不可切除性或转移性胃肠道间质瘤（GIST）患者出现部分反应（PR）或疾病稳定（SD），而约有15％的GIST患者存在原发性伊马替尼耐药。虽然大多数晚期GIST患者可因伊马替尼获益，但许多患者随后发生伊马替尼耐药，导致疾病进展。KIT外显子17突变导致了30％-40％的KIT二级突变，使GIST患者对伊马替尼或舒尼替尼耐药。 瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种口服多激酶抑制剂，具有独特而广泛的酪氨酸激酶抑制特性。瑞格非尼已被欧美批准用于治疗转移性结直肠癌。 最近，一项II期试验证明了瑞格非尼治疗4名伊马替尼和舒尼替尼耐药KIT突变患者的疗效。患者均有临床获益，其中两名患者在研究期间对瑞格非尼有反应（无进展生存[PFS]分别为11和7个月）；一名患者在5.7个月时疾病进展。基于上述结果，研究人员进行了II期试验，评估瑞格非尼在该患者群体中的疗效和安全性。 患者特征 2014年6月至2016年5月，符合入排标准的18名患者参加了本研究。患者的人口统计学和病理学特征见上表。中位年龄为59岁（范围：36-71岁）。14名患者（77.8％）为男性，12名患者（66.7％）的美国东部合作肿瘤学组（ECOG）体力状态（PS）评分为1。 共14名患者（77.8％）携带外显子11和外显子17突变，包括密码子816（1/14），820（4/14），822（6/14）和823（3/14）错义突变。两名患者（11.1％）携带外显子9和外显子17突变（密码子822错义突变;2/2）；两名患者（11.1％）携带外显子11,13和17突变（密码子823错义突变;2/2）。所有患者均接受过伊马替尼治疗超过18个月，10名患者（55.6％）也接受过舒尼替尼治疗。入组时12名患者（66.7％）接受既往靶向治疗后疾病进展，而6名患者（33.3％）疾病稳定SD。 历史队列患者特征 为了与本研究中的患者进行比较，研究人员收集了15名GIST患者的数据作为历史队列，这些患者确认外显子17突变，也接受了瑞格非尼治疗。这些患者的中位年龄为59岁（范围：35-72岁）。10名患者（66.7％）是男性。10名患者（66.7％）携带外显子11和外显子17突变，2名患者（13.3％）携带外显子9和外显子17突变，3名患者（20％）携带外显子11,13和17突变。 疗效 在入组的18名患者中，15名符合评估反应的条件。其余3名患者无法评估反应：2名患者对瑞格非尼不耐受，另一名患者被研究者自行决定排除。治疗16周后，14名患者（93.3％）有临床获益。6名患者（40％）PR，8名患者（53.3％）SD，1名患者（6.7％）疾病进展。 中位治疗持续时限为10.0个月（95％置信区间[CI]：0.6-24.9个月）。在18名入组的患者中，中位无进展生存期PFS为22.1个月。中位随访10.9个月（范围：1.0-27.0个月）期间中位总生存期（OS）未达到。 在历史队列中，发现外显子17突变后的PFS为5.5个月（95％CI：2.85-8.07个月）。因此，接受瑞格非尼治疗患者的中位PFS长于未接受瑞格非尼的历史队列患者（22.1 vs 5.5个月，p=0.0001）。此外，入组时SD患者的PFS明显优于疾病进展患者（中位PFS：未达到vs 12.9个月，p=0.015）。 安全性 在24周时瑞格非尼的平均和中位剂量分别为110和120mg，18名患者中有3名（16.7％）能够使剂量再次增加。对所有18名患者进行安全性评估；血液学和非血液学不良事件列于上表。 在这项研究中，最常见的3级不良事件是手足皮肤反应（HFSR;55.6％），高血压（27.8％），肝毒性（16.7％）和疲劳（5.6％）。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

瑞格非尼（Stivarga）是德国拜耳的一款靶向药，是一个多靶点的酪氨酸激酶的多激酶抑制剂。2012年,瑞戈非尼获得美国FDA批准用于治疗转移性结直肠癌(mCRC)。 一项针对转移性结直肠癌(mCRC)患者进行的III期研究CONCUR研究。该项研究主要是研究瑞格非尼与安慰剂相比治疗转移性结直肠癌的效果。 研究结果显示，相比于安慰剂组，瑞戈非尼组患者的总生存期显著延长，意味着死亡风险降低；瑞戈非尼组的中位总生存期为8.8个月，而安慰剂组的中位总生存期为6.3个月。 目前，瑞格非尼已在多国获准用于标准治疗失败后转移性结直肠癌（mCRC）的治疗。更多瑞格非尼的信息，患者可以咨询医伴旅。

胃肠道间质瘤（GIST）是一类起源于消化道间叶组织的癌症，近年来其患病率呈增加的趋势。胃肠间质瘤具有高度侵袭性，可持续多年不被发现。瑞戈非尼获批用于治疗胃肠道间质瘤。 一项瑞戈非尼用于治疗胃肠间质瘤的随机化、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究表明，瑞格非尼显示出对多激酶抑制剂耐药GIST的活性，一些患者出现部分反应，持续疾病稳定的发生率高。 研究纳入199名在接受过既往伊马替尼及舒尼替尼治疗后疾病进展的患者以2：1的比率随机接受瑞戈非尼或安慰剂最佳支持治疗。 研究结果显示，瑞戈非尼可使胃肠间质瘤患者延长一定的生存期，更多瑞戈非尼的信息，患者可以咨询医伴旅。

瑞格非尼（Regorafenib、瑞戈非尼、Stivarga），是一个多靶点的抗癌新药。2015年7月30日，拜耳肿瘤药物瑞格非尼获欧盟委员会批准用于之前使用伊马替尼和舒尼替尼治疗后肿瘤出现恶化或对两款药物无法耐受的、不可切除或转移性胃肠道间质瘤 (GIST) 成年患者治疗。 此次获批是基于关键 3 期研究 (GRID) 结果，结果证实瑞格非尼用于之前治疗后疾病出现恶化 GIST 患者时，与安慰剂相比可明显改善患者的无进展生存期 (PFS)。 研究筛选了236名患者，199名患者参加了试验。研究结果显示，瑞格非尼可明显改善之前用伊马替尼和舒尼替尼治疗过的转移性和 / 或不可切除 GIST 患者的无进展生存期(PFS)，使疾病进展或死亡风险降低 73%。 目前，瑞格非尼已在80多个国家获批用于治疗转移性胃肠道间质瘤。更多胃肠道间质瘤的信息，患者可以咨询医伴旅。

胃肠道间质瘤（GIST）是胃肠道最常见的软组织肿瘤。瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种结构独特的多激酶抑制剂，对多种靶点都有活性。 根据瑞格非尼的靶向抑制特征，以及有前景的临床前数据，研究人员进行了一项多中心试验。该试验检测了瑞格非尼治疗韩国晚期胃肠道间质瘤（GIST）患者的疗效和安全性，这类患者伊马替尼和舒尼替尼治疗后进展或不能耐受伊马替尼和舒尼替尼的毒性。 基线特征 上表列出了57名登记患者的基线临床特征。入组时ECOG体力状态评分为1的5名患者的体力状态转差，可能是由肿瘤快速进展引起；当开始瑞格非尼治疗时，ECOG体力状态评分为2。使用伊马替尼和舒尼替尼的中位时限分别为40个月（范围，9至114个月）和8个月（范围，1至44个月）。 在数据截止日期（2015年7月15日），14名患者（25％）继续使用瑞格非尼；其中8名由于临床获益明显，在疾病进展后依然接受瑞格非尼治疗。使用瑞格非尼的中位时限为4.7个月（范围为0.9至27.1个月）。43名患者（75％）因疾病进展（n=27）、死亡（n=10）、不良事件（n=4）或撤回知情同意（n=2）而停用瑞格非尼。 疗效 开始瑞格非尼治疗后第一次评估的肿瘤反应：分别有46名疾病稳定、6名疾病进展、5名患者无法评估。25名患者（44％）疾病稳定≥12周，没有一名患者达到完全反应或部分反应PR。10名患者的反应无法评估，原因如下：在12周肿瘤评估前死亡（n=7），因出血（n=1）和穿孔（n=1）切除靶病灶，射频消融肝转移（n=1）。 无进展生存期PFS和总生存期OS结果的Kaplan-Meier曲线参见上图。中位随访时限为12.7个月（范围为0.2至27.6个月），中位PFS为4.5个月（95％CI，3.8至5.3）。中位OS为12.9个月（95％CI，8.1至17.7）。 根据单变量和多变量分析，肝转移患者的PFS和OS明显缩短。单变量分析或多变量Cox比例危险分析显示，原发性KIT外显子11突变，原发性KIT外显子9突变或野生型的PFS和OS无显著差异（PFS:HR,0.62;95%CI,0.26-1.50;OS:HR,0.83;95%CI,0.32-2.13）。在本研究中发生的36例死亡都是由于疾病进展。 安全性 治疗周期的中位数为5（范围，1至29个周期）。治疗期间，55名患者（97％）报告药物相关不良事件。30名患者（53％）出现3级不良事件；最常见的是手足皮肤反应HFSR（25％），高血压（7％）和皮疹（7％）。在出现3级不良事件的患者中，21名（70％）不良事件水平降至2级或更低级别，主要是通过减少剂量这一措施（19名患者）。8名患者（27％，8/30）由于3级不良事件出现后的随访时间短，无法评估其改善。没有患者经历4级不良事件，也没有出现与治疗相关的死亡。 44名患者（77％）需要减少瑞格非尼剂量，原因如下：HFSR（n=31），疲劳（n=5），高血压（n=4），皮疹（n=4）和呕吐（n=2）。大多数患者（82％，36/44）在两个治疗周期内进行剂量减少（一个周期后，26个患者;两个周期后，10个患者）。27名患者（61％，27/44）剂量降为120 mg每日一次，17名患者降至80 mg每日一次（39％，17/44）。在初始剂量减少至120mg后，中位3个治疗周期（范围，1至7个周期）后，剂量减少至80mg。 减少剂量后，33名患者（75％，33/44）的不良事件症状得到改善。其中，29名患者（88％，29/33）在瑞格非尼剂量减少的治疗周期中即有改善。在需要降低瑞格非尼剂量的44名患者中，12名患者（27％）的不良事件持续改善后，增加患者给药剂量。 在这12名患者中，3名患者耐受剂量增加，8名患者需要再次减少剂量，原因如下：导致先前剂量减少的不良事件级别回升（6名患者），另一种不良事件（2名患者）。8名患者的剂量从120mg增加至160mg，其中2名（25％）耐受160mg剂量。由80mg剂量增至120mg的4名患者中，1名耐受120mg剂量。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种口服多激酶抑制剂，靶向多种肿瘤通路，如增殖（KIT，BRAF，RAF-1和RET）、肿瘤微环境信号（血小板衍生生长因子受体-β和成纤维细胞生长因子受体）和新血管生成[血管内皮生长因子受体（VEGFR）1-3和血管生成素-1受体]。 对整个GRID研究人群的分析显示，在各地理区域人群中瑞格非尼的疗效没有显著差异，但尚未评估瑞格非尼在各人群之间耐受性的变化。鉴于瑞格非尼已在日本获得批准，研究人员在参加GRID研究的日本患者中进行了一项亚组分析，以评估瑞格非尼的疗效和安全性。 患者特征 在日本的六个中心筛选了21名患者参加GRID研究；17名患者符合入排标准，随机接受瑞格非尼（n=12）或安慰剂（n=5）治疗，所有患者均接受至少一剂研究药物。瑞格非尼组中的6名患者、安慰剂组中的4名患者在疾病进展后接受开放标记的瑞格非尼治疗。日本患者参与GRID试验的流程如上图所示。日本亚组和整体GRID患者人群的基线特征和人口统计数据如下表所示。 瑞格非尼组双盲期治疗的持续时间（平均值±标准差）为23.1±13.4周（中位数22.9;范围5.7-42.9），安慰剂组为7.9±6.0周（中位数7.0;范围3.0-18.2）。瑞波非尼组双盲期研究药物的日剂量（平均值±标准差）为126.1±20.4 mg（中位数124.0;范围95.3-160.0），安慰剂组为160.0±0.0 mg（中位数160.0）。 在双盲治疗期间，安慰剂组1名患者（20％）、瑞格非尼组11名患者（92％）进行了剂量调整：2名（17％）瑞格非尼治疗患者剂量减少，11名（92％）瑞格非尼治疗患者、1名（20％）安慰剂治疗患者剂量中断。 药物疗效 根据中央审查评估，对于日本患者而言，瑞格非尼组的中位无进展生存期PFS比安慰剂组长，HR为0.08（95％CI 0.02-0.45;单侧p=0.000164）。安慰剂组的中位PFS为0.9个月（95％CI 0.69-2.70），瑞格非尼组为7.1个月（95％CI为2.76，不可估计）。 根据研究者评估，日本亚组中，安慰剂组的中位PFS为0.9个月（95％CI 0.7，不可估计），而瑞格非尼组无法估计，其95％CI的下限为7.1个月。 两组间总生存期OS无明显差异（HR为0.42;95％CI为0.06-2.95;单侧p=0.182）。开放标签治疗期间的次级PFS在两治疗组之间没有显著差异，最初随机接受瑞格非尼和安慰剂治疗的患者中位PFS分别为4.5个月（95％CI 2.53-4.93）和5.4个月（95％CI 1.38-5.36）。 在日本患者中，中央审查评估显示，两个治疗组均无完全反应；安慰剂组1名患者（20％）观察到部分反应。瑞格非尼组11名患者（92％）观察到疾病稳定，安慰剂组中没有观察到患者疾病稳定。分别有7名患者（58％）和1名患者（20％）疾病得到控制（与安慰剂组相差38％）;95％CI 11-87;p=0.080796）。 中央审查评估显示，瑞格非尼组中6名患者（50％）、安慰剂组中1名患者（20％）靶病变体积减少，其中瑞格非尼组3名患者（25％）、安慰剂组1名患者（20％）靶病变体积减少至少10％。在瑞格非尼组中观察到5名患者（42％）肿瘤体积增大，在安慰剂组中观察到4名患者（80％）肿瘤体积增大。 安全性和耐受性 在日本亚组中，所有患者均报告了治疗期间发生的不良事件（AE），瑞格非尼组3名患者（25％）、安慰剂组1名患者（20％）中报告了严重AE。瑞格非尼组所有患者、安慰剂组3名患者（60％）观察到与治疗相关AE。 瑞格非尼组10名瑞格非尼治疗的患者（83％）、安慰剂组没有患者观察到3级或更高级别治疗相关AE。瑞格非尼组最常见的3级或更高级别治疗相关AE是高血压（3名患者，25％），手足皮肤反应HFSR（2名患者，17％），斑丘疹（2名患者，17％）和中性粒细胞计数减少（两名患者，17％）。瑞格非尼组患者中需要剂量中断的最常见AE是HFSR（7名患者，58％），斑丘疹（2名患者，17％）和疲劳（2名患者，17％）。在一名以上患者中出现的、需要减少瑞格非尼剂量的唯一AE是HFSR，共5名患者（42％）报告。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

研究人员进行一项事后分析以评估CORRECT试验中瑞格非尼在日本人群和非日本人群中的疗效和安全性。瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种口服多激酶抑制剂，靶向多种肿瘤相关通路。 患者人口统计学和基线疾病特征 CORRECT试验达到其主要终点：与安慰剂相比，瑞格非尼组患者在总生存期OS方面有统计学上显著的改善。2010年4月30日至2011年3月22日期间，共有933名非日本患者在15个国家的95个中心接受筛查；其中，660名患者随机接受瑞格非尼（n=438）或安慰剂（n=222）治疗，656名患者接受至少一剂研究治疗，并纳入安全性人群（瑞格非尼n=435，安慰剂n=221）。非日本人群包括593名白人，14名黑人或非洲裔美国人，11名非日本亚洲人，以及42名为“其他或未报告”。 2010年11月17日至2011年2月10日期间，共有119名日本患者在日本的19个中心接受筛查；其中，100名患者随机接受瑞格非尼（n=67）或安慰剂（n=33）治疗，97名患者接受至少一剂研究治疗并纳入安全性人群（瑞格非尼n=65，安慰剂n=32）。 总体而言，日本人群的基线特征与非日本人群的基线特征相似，但中位体重较轻，中位体质指数（BMI）较低；在日本人群中，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分为0的患者比例略高于非日本人群。 患者接受治疗情况 瑞格非尼治疗的总持续时限（包括停药和剂量中断时限，平均值±标准差SD）分别为：日本人群10.3±7.9周（中位数7.3;范围0.3-28.9）），非日本人群12.3±10.0周（中位数7.3;范围0.3-47.0）。瑞格非尼的日剂量分别为142.2±20.2mg（中位数152.7;范围91.1-160.0）和147.9±18.3mg（中位数160.0;范围85.7-160.0）。 瑞格非尼剂量强度（平均值±标准差）为：日本人群69.3±21.2％（中位数71.4;范围9.5-100.0），非日本人群80.4±19.3％（中位数83.3;范围9.5-114.3）。 在日本人群中，药物相关不良事件引起的瑞格非尼剂量调整比非日本人群更频繁，发生率分别为84.6%和51.3％。在日本人群中，由于药物相关不良事件导致的瑞格非尼停药率高于非日本人群，但发生率均较低（分别为13.8％和7.4％）。 接受安慰剂的日本人群和非日本人群中，药物暴露情况（治疗总持续时间，实际日剂量，剂量强度和药物相关不良事件导致的停药）相似。 疗效 在日本人群中，瑞格非尼组OS相比安慰剂组的HR为0.81（95％CI 0.43-1.51）；在非日本人群中为0.77（95％CI 0.62-0.94），人群之间无明显差异。瑞格非尼组的中位OS在日本人群中为6.6个月（范围0.2-7.5），在非日本人群中为6.2个月（范围0.2-13.2）；而安慰剂组的中位OS分别为7.0个月（范围0.03-7.5）和4.9个月（范围0.4-13.6）。 在日本人群和非日本人群中，瑞格非尼的无进展生存期PFS高于安慰剂，HR分别为0.47（95％CI 0.30-0.74）和0.50（95％CI 0.42-0.60）。在日本人群中瑞格非尼的中位PFS为1.9个月（范围0.03-5.7），在非日本人群中为1.9个月（范围0.03-11.1）；在日本人群中，安慰剂组的中位PFS为1.7个月（范围0.03-5.2）），非日本亚人群中为1.7个月（范围0.03-9.1）。 在日本和非日本人群中瑞格非尼组的疾病控制率DCR分别为40％和41％，而安慰剂组均为15％。瑞格非尼组和安慰剂组的总体反应情况相似，在日本和非日本人群中瑞格非尼的客观反应率ORR分别为2％和1％，其中1名日本患者和4名非日本患者部分反应。在安慰剂组中，日本人群没有报告反应，而在非日本人群中一名患者报告了部分反应（<1％）。日本和非日本人群中靶病变大小的变化如上图所示。 安全性 在日本vs非日本人群中，分别有99％vs 92％的瑞格非尼治疗患者和59％vs 61％的安慰剂治疗患者中观察治疗相关不良事件。分别有80％vs 51％的瑞格非尼治疗患者和22％vs 13％的安慰剂治疗患者报告了≥3级治疗相关不良事件。在日本和非日本人群中，瑞格非尼相关不良事件的发生率与基线BMI之间没有明显的关系。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

瑞格非尼作为一种新型小分子多激酶抑制剂,2012年9月27，美国食品药品管理局（FDA）批准瑞格非尼 ( Regorafenib）用于治疗转移性结直肠癌。 针对转移性结直肠癌(mCRC)患者进行的一项III期研究，研究显示，瑞格非尼是能够在经所有标准治疗方案治疗后出现进展的结直肠癌患者中，首个显示出生存获益的小分子激酶抑制剂。 研究对比了安慰剂和瑞戈非尼治疗转移性结直肠癌的临床数据。研究显示，相比于安慰剂组，瑞戈非尼组患者的总生存期显著延长，降低死亡风险；瑞戈非尼组的中位总生存期为8.8个月，而安慰剂组的中位总生存期为6.3个月。

瑞格非尼作为一种新型小分子多激酶抑制剂，瑞格非尼可广泛抑制与血管生成和肿瘤发生相关的激酶，从而达到抗肿瘤作用。 临床研究发现，瑞格非尼（REGORAFENIB）可延缓难治性晚期胃癌患者的疾病进展。 一项名为INTEGRATE的Ⅱ期研究，分析了瑞格非尼与安慰剂相比治疗晚期胃癌的数据。研究纳入147位晚期胃癌患者，按2:1比例分配至瑞格非尼组或安慰剂组。 研究表明，患者中位治疗持续时间：瑞格非尼为 1.8 个月，安慰剂仅有 0.9 个月。中位无进展生存期：瑞格非尼为 2.6 个月，安慰剂仅有 0.9 个月。 瑞格非尼在延长晚期胃癌患者生存时间方面具有明显的优势。

瑞格非尼（Regorafenib、瑞戈非尼、Stivarga）是首个显示出生存获益的小分子激酶抑制剂。2012年，瑞戈非尼获得美国FDA批准用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)。 此次获批基于一项临床试验，研究纳入199名胃肠道间质瘤患者参与，这些患者的胃肠道间质瘤不能通过手术切除，并且使用格列卫或索坦治疗后病情仍有进展。 试验将患者被随机配给瑞格非尼或安慰剂。同时所有患者也接受最佳的支持治疗。结果显示，接受瑞戈非尼治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者相比，带瘤生存期延期3.9个月。 瑞格非尼作为单药治疗，获批为胃肠道间质瘤患者带来了新的希望。

胃肠道间质瘤（Gastrointestinal Stromal Tumors, GIST）是一类起源于胃肠道间叶组织的肿瘤，当确诊时，多数患者已进展到疾病的晚期阶段。 瑞格非尼（Regorafenib、瑞戈非尼、Stivarga）是一个多靶点的抗癌新药。，适用于不能通过手术切除以及使用其它已上市药物治疗无效的晚期胃肠道间质瘤(GIST)患者治疗。 临床研究筛选了240名患者，其中符合研究条件的199名患者随机接受瑞格非尼（n=133）或安慰剂（n=66）治疗。瑞戈非尼组的日剂量为146.8mg（平均日剂量为139.8mg），安慰剂组为160mg。 研究显示，瑞格非尼组中位PFS为4.8个月，安慰剂组为0.9个月。瑞格非尼组与安慰剂组之间的总体生存情况OS无统计学差异。其中最常见的3级或以上瑞格非尼相关不良事件是高血压、手足皮肤反应和腹泻患者。

瑞格非尼（Regorafenib）也是一个多靶点的酪氨酸激酶的多激酶抑制剂，瑞格非尼获批用于结直肠癌患者的治疗。 一项名为CORRECT随机研究显示,瑞格非尼是能够在经所有标准治疗方案治疗后出现进展的结直肠癌患者中,首个显示出生存获益的小分子激酶抑制剂。 研究纳入760例患者，以2：1接受瑞格非尼和安慰剂治疗，主要研究终点总生存期OS，次要终点包括无进展生存期PFS和 疾病控制率DCR。 研究结果显示，瑞格非尼和安慰剂组的总生存期分别为6.4和5.0个月，转化为死亡风险降低23%；次要终点包括PFS和DCR，分别为1.9和1.7个月、41%和15%，瑞格非尼优于安慰剂。

结肠直肠癌（CRC）是美国较常见的癌症类型，占美国所有癌症新发病例的8.0％。在过去的30年中，转移性CRC的长期生存期逐渐改善，原因可能是治疗方法的进步和高效新药的出现。 患者生存和疾病进展高度依赖于对药物的依从性。最近一项转移性CRC研究得出结论，28％的化疗方案依从性<80％。多项研究表明，由于便利性、治疗环境以及静脉给药相关问题，大多数癌症患者更喜欢口服药物而不是静脉注射。而转移性CRC患者实际上对口服化疗方案的依从性较低。 对于难治性转移性CRC，美国FDA批准两种口服药物，Lonsurf（FTD/TPI、trifluridine/tipiracil、TAS-102）和瑞格非尼（REG），多中心III期临床试验显示二者均可延长患者生存期。两种药物都适用于接受过含氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康方案化疗及RAS野生型并接受过抗VEGF和抗EGFR治疗转移性结直肠癌（CRC）患者。 瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种多激酶抑制剂，对涉及血管生成、肿瘤微环境和肿瘤发生等的多种途径均具有活性。FTD/TPI是由核苷代谢抑制剂trifluridine和胸苷磷酸化酶抑制剂tipiracil组成的复方片剂。 在RECOURSE（CRC患者FTD/TPI对比标准化疗）研究中，与安慰剂相比，FTD/TPI中位总生存期显著改善（7.1 vs.5.3个月;风险比[HR]，0.68;95％置信度区间[CI]，0.58-0.81;P<.001）。在CORRECT（标准治疗失败后接受瑞格非尼或安慰剂治疗）研究中，与安慰剂相比，瑞格非尼中位总生存期显著改善（6.4 vs.5.0个月;HR，0.77;95％CI，0.64-0.94;P=.0052）。 这两种药物都是口服给药，但都有明显的副作用。在真实世界临床实践中可以考虑剂量减少或停药，以减少或避免不良事件产生。本研究旨在通过分析有代表性的大型美国索赔数据库，评估FTD/TPI或瑞格非尼治疗mCRC的真实世界模式。 基线特征 本研究共纳入1630名FTD/TPI治疗患者和1425名瑞格非尼治疗患者。每个队列的基线人口统计学和临床特征参见上表。 FTD/TPI患者比瑞格非尼患者年轻（平均年龄61.0 vs.62.8岁;P<.001）。FTD/TPI患者开始接受治疗的时间晚于瑞格非尼患者（2015年开始，46.3％vs.83.2％，P<.001;2016年开始，53.7％vs.16.0％，P<.001）。在3个月基线期间，两队列的平均Charlson合并症指数相似（FTD/TPI vs.瑞格非尼，3.8 vs.3.9;P=.422）。 治疗依从性 药物占有率（MPR）：为一次给药的全部供应天数总和除以这期间天数。天数占比（PDC）：不是简单地拥有药物天数而是真实治疗覆盖的天数。 观察期（平均持续时间，160.8 vs.211.7天;P<.001）FTD/TPI患者和瑞格非尼患者的依从性参见上表。FTD/TPI患者的平均MPR显著高于瑞格非尼患者（平均MPR，0.91 vs.0.87;P<.001）。FTD/TPI患者的MPR≥0.80和≥0.90的患者比例也大于瑞格非尼患者（84.5％vs.74.0％和71.2％vs.55.1％;P<.001）。FTD/TPI患者3个月和6个月的平均PDC显著高于瑞格非尼患者（3个月平均PDC，0.71 vs.0.59，P<.001；6个月平均PDC，0.57 vs.0.45，P<0.001）。在FTD/TPI队列中，PDC≥0.8的患者比例也明显高于瑞格非尼队列（随访3个月，50.8％vs.29.2％，P<.001;随访6个月，23.6％vs.12.6％，P<.001）。 在调整基线协变量后，与瑞格非尼患者相比，FTD/TPI患者的药物依从性仍然显著更高。具体而言，FTD/TPI患者的MPR≥0.80的可能性比瑞格非尼患者高80％（OR，1.80;P<.001），且PDC的≥0.80的可能性在两倍以上（3个月OR，2.66，P<.001；6个月OR，2.31，P<.001）。 治疗持久性和至停药时间TTD 在45、60或90天时间段内，FTD/TPI患者的平均TTD显著长于瑞格非尼患者（95.3 vs.82.4天，P<.001;101.1对比88.2天，P<.001;和116.1 vs.105.3天，P<.001）。Kaplan-Meier生存曲线显示，随访期间瑞格非尼患者中停药的患者比例明显大于FTD/TPI患者（log-rank test，P<.001）。例如，在指数日期后6个月，77.7％的瑞格非尼患者停药，而FTD/TPI患者仅有61.6％停药（P<.001）。 调整基线协变量后，≥60天时间段内，FTD/TPI患者停药的可能性比瑞格非尼患者少37％（HR，0.63;P<.001;）。同样，≥45天和≥90天时间段内，FTD/TPI患者停药的可能性分别比瑞格非尼患者少36％和40％（HR，0.64，P<.001;HR，0.60，P<.001）。 给药模式 观察期间，FTD/TPI患者的索赔数量与瑞格非尼患者相比更多（3.2 vs 2.9;P<.001）。对于FTD/TPI，平均剂量强度为106.1mg/d；对于瑞格非尼，为102.7mg/d。当以120mg/d或130mg/d为设定剂量时，FTD/TPI患者的平均相对剂量强度（RDI）为88％或82％。瑞格非尼患者的平均相对剂量强度为64％。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅