瑞格非尼用于经治晚期胃肠道间质瘤：III期GRID试验日本患者亚组分析

瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种口服多激酶抑制剂，靶向多种肿瘤通路，如增殖（KIT，BRAF，RAF-1和RET）、肿瘤微环境信号（血小板衍生生长因子受体-β和成纤维细胞生长因子受体）和新血管生成[血管内皮生长因子受体（VEGFR）1-3和血管生成素-1受体]。

对整个GRID研究人群的分析显示，在各地理区域人群中瑞格非尼的疗效没有显著差异，但尚未评估瑞格非尼在各人群之间耐受性的变化。鉴于瑞格非尼已在日本获得批准，研究人员在参加GRID研究的日本患者中进行了一项亚组分析，以评估瑞格非尼的疗效和安全性。

患者特征

在日本的六个中心筛选了21名患者参加GRID研究；17名患者符合入排标准，随机接受瑞格非尼（n=12）或安慰剂（n=5）治疗，所有患者均接受至少一剂研究药物。瑞格非尼组中的6名患者、安慰剂组中的4名患者在疾病进展后接受开放标记的瑞格非尼治疗。日本患者参与GRID试验的流程如上图所示。日本亚组和整体GRID患者人群的基线特征和人口统计数据如下表所示。

瑞格非尼组双盲期治疗的持续时间（平均值±标准差）为23.1±13.4周（中位数22.9;范围5.7-42.9），安慰剂组为7.9±6.0周（中位数7.0;范围3.0-18.2）。瑞波非尼组双盲期研究药物的日剂量（平均值±标准差）为126.1±20.4 mg（中位数124.0;范围95.3-160.0），安慰剂组为160.0±0.0 mg（中位数160.0）。

在双盲治疗期间，安慰剂组1名患者（20％）、瑞格非尼组11名患者（92％）进行了剂量调整：2名（17％）瑞格非尼治疗患者剂量减少，11名（92％）瑞格非尼治疗患者、1名（20％）安慰剂治疗患者剂量中断。

药物疗效

根据中央审查评估，对于日本患者而言，瑞格非尼组的中位无进展生存期PFS比安慰剂组长，HR为0.08（95％CI 0.02-0.45;单侧p=0.000164）。安慰剂组的中位PFS为0.9个月（95％CI 0.69-2.70），瑞格非尼组为7.1个月（95％CI为2.76，不可估计）。

根据研究者评估，日本亚组中，安慰剂组的中位PFS为0.9个月（95％CI 0.7，不可估计），而瑞格非尼组无法估计，其95％CI的下限为7.1个月。

两组间总生存期OS无明显差异（HR为0.42;95％CI为0.06-2.95;单侧p=0.182）。开放标签治疗期间的次级PFS在两治疗组之间没有显著差异，最初随机接受瑞格非尼和安慰剂治疗的患者中位PFS分别为4.5个月（95％CI 2.53-4.93）和5.4个月（95％CI 1.38-5.36）。

在日本患者中，中央审查评估显示，两个治疗组均无完全反应；安慰剂组1名患者（20％）观察到部分反应。瑞格非尼组11名患者（92％）观察到疾病稳定，安慰剂组中没有观察到患者疾病稳定。分别有7名患者（58％）和1名患者（20％）疾病得到控制（与安慰剂组相差38％）;95％CI 11-87;p=0.080796）。

中央审查评估显示，瑞格非尼组中6名患者（50％）、安慰剂组中1名患者（20％）靶病变体积减少，其中瑞格非尼组3名患者（25％）、安慰剂组1名患者（20％）靶病变体积减少至少10％。在瑞格非尼组中观察到5名患者（42％）肿瘤体积增大，在安慰剂组中观察到4名患者（80％）肿瘤体积增大。

安全性和耐受性

在日本亚组中，所有患者均报告了治疗期间发生的不良事件（AE），瑞格非尼组3名患者（25％）、安慰剂组1名患者（20％）中报告了严重AE。瑞格非尼组所有患者、安慰剂组3名患者（60％）观察到与治疗相关AE。

瑞格非尼组10名瑞格非尼治疗的患者（83％）、安慰剂组没有患者观察到3级或更高级别治疗相关AE。瑞格非尼组最常见的3级或更高级别治疗相关AE是高血压（3名患者，25％），手足皮肤反应HFSR（2名患者，17％），斑丘疹（2名患者，17％）和中性粒细胞计数减少（两名患者，17％）。瑞格非尼组患者中需要剂量中断的最常见AE是HFSR（7名患者，58％），斑丘疹（2名患者，17％）和疲劳（2名患者，17％）。在一名以上患者中出现的、需要减少瑞格非尼剂量的唯一AE是HFSR，共5名患者（42％）报告。

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