瑞格非尼+水飞蓟宾：有望成为治疗转移性结直肠癌的新型疗法

瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种新型口服多激酶抑制剂，已被欧洲药品管理局（EMA）和美国食品和药品管理局（FDA）批准，用于治疗化疗难治性转移性结直肠癌（CRC）患者。然而在临床实践中，其安全性特征，包括肝脏毒性，疲劳和手足皮肤反应（HFSR），限制了它的使用。迫切需要可限制瑞格非尼副作用的化合物，以此改善瑞格非尼的耐受性，同时增强其临床活性。

水飞蓟宾是一种生物活性化合物，提取自水飞蓟的种子，已被证明在治疗肝脏疾病（如肝炎和肝硬化）时具有抗炎和抗氧化作用。研究显示，水飞蓟宾对几种肿瘤模型有抗癌作用，主要机理为靶向癌细胞增殖，代谢，凋亡，炎症或血管生成。口服纯水飞蓟宾的生物利用度较低；水飞蓟宾与维生素E和磷脂结合，可以提高其生物利用度和抗氧化活性。有人提出其有望成为减少药物诱导肝损伤的药剂。基于这些考虑，进行了体外研究，评估水飞蓟宾与瑞格非尼组合抑制人结肠癌细胞系生长和诱导细胞凋亡的能力。研究人员探索了水飞蓟宾与瑞格非尼组合在22名CRC患者前瞻性队列中的临床作用，这些患者在接受所有可用的标准疗法后疾病进展。

瑞格非尼联合水飞蓟宾治疗转移性结直肠癌的临床疗效

为了评估水飞蓟宾是否可以提高瑞格非尼的临床疗效和毒性特征，进行了一项单臂临床研究。从2013年11月至2017年3月，在所有可用疗法（包括抗血管生成药物和抗EGFR单克隆抗体）失败后，22名转移性CRC患者用瑞格非尼治疗。在发生肝毒性时，患者加入水飞蓟宾-维生素E-磷脂复合物（188mg水飞蓟宾，388mg磷脂酰胆碱和60mg维生素E/天）治疗。

22名患者中有17名（77％）有超过18个月的转移性疾病史，17名患者（77％）的转移数量≥2。在瑞格非尼治疗之前，22名患者中有11名（50％）接受了≥3种疗法。14名患者（64％）的ECOG体力状态（PS）评分为0。

分析显示，CRC患者中位无进展生存期PFS为10.0个月（CI95％：4.7-15.1）[CI 95％：4.7-15.1 mo]，中位总生存期OS为17.6个月[CI 95％;6.2-28.9个月]。

瑞格非尼联合水飞蓟宾治疗转移性结直肠癌的耐受性

在22名患者中，有4名（18％）在瑞格非尼第一次给药的同时开始使用水飞蓟宾。其中两名患者因为基线肝功能损伤（2级高胆红素血症和AST和1级ALT增加），使用较低剂量的瑞格非尼（120 mg）水平，在治疗期间不需要进一步减少瑞格非尼剂量。另外两名患者由于ECOG PS为2，2级高胆红素血症和1级高转氨酶血症，初始剂量为80 mg瑞格非尼（剂量水平降低两级）。截至2016年5月16日，这4名患者中3名正在接受瑞格非尼和水飞蓟宾联合治疗。

22名患者中有18名（82％）在肝毒性发生时开始用水飞蓟宾治疗，多在瑞格非尼治疗的第二周，治疗一直持续到疾病进展。

治疗期间，22名患者中有18名（82％）需要减少瑞格非尼剂量。值得一提的是，16名患者（72％）在前三个周期内需要减少瑞格非尼的剂量，主要是由于高胆红素血症和/或高转氨酶血症（85％）或手足皮肤反应（HFSR）（15％），而2名患者（9％）在第三个周期后因HSFR和疲劳减少剂量。

患者中有6名（27％）的瑞格非尼剂量水平需要降低一级（120 mg），12名患者（55％）的剂量水平需要降低两级（80 mg）。

评估患者的中位转氨酶和胆红素血液水平，从基线到瑞格非尼治疗第一周期第二周增加；而一旦开始用水飞蓟宾治疗，转氨酶和胆红素血液水平快速降低。水飞蓟宾对于AST和ALT水平正常化（p<.0001）、胆红素水平降低（p=0.035）等肝功能恢复作用都比较显著。瑞格非尼和水飞蓟宾联合治疗没有观察到新的不良事件。8名患者（36％）仍在接受治疗。未观察到由于不良事件停止治疗现象。

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