瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种口服多激酶抑制剂，靶向多种肿瘤通路，如增殖（KIT，BRAF，RAF-1和RET）、肿瘤微环境信号（血小板衍生生长因子受体-β和成纤维细胞生长因子受体）和新血管生成[血管内皮生长因子受体（VEGFR）1-3和血管生成素-1受体]。 对整个GRID研究人群的分析显示，在各地理区域人群中瑞格非尼的疗效没有显著差异，但尚未评估瑞格非尼在各人群之间耐受性的变化。鉴于瑞格非尼已在日本获得批准，研究人员在参加GRID研究的日本患者中进行了一项亚组分析，以评估瑞格非尼的疗效和安全性。 患者特征 在日本的六个中心筛选了21名患者参加GRID研究；17名患者符合入排标准，随机接受瑞格非尼（n=12）或安慰剂（n=5）治疗，所有患者均接受至少一剂研究药物。瑞格非尼组中的6名患者、安慰剂组中的4名患者在疾病进展后接受开放标记的瑞格非尼治疗。日本患者参与GRID试验的流程如上图所示。日本亚组和整体GRID患者人群的基线特征和人口统计数据如下表所示。 瑞格非尼组双盲期治疗的持续时间（平均值±标准差）为23.1±13.4周（中位数22.9;范围5.7-42.9），安慰剂组为7.9±6.0周（中位数7.0;范围3.0-18.2）。瑞波非尼组双盲期研究药物的日剂量（平均值±标准差）为126.1±20.4 mg（中位数124.0;范围95.3-160.0），安慰剂组为160.0±0.0 mg（中位数160.0）。 在双盲治疗期间，安慰剂组1名患者（20％）、瑞格非尼组11名患者（92％）进行了剂量调整：2名（17％）瑞格非尼治疗患者剂量减少，11名（92％）瑞格非尼治疗患者、1名（20％）安慰剂治疗患者剂量中断。 药物疗效 根据中央审查评估，对于日本患者而言，瑞格非尼组的中位无进展生存期PFS比安慰剂组长，HR为0.08（95％CI 0.02-0.45;单侧p=0.000164）。安慰剂组的中位PFS为0.9个月（95％CI 0.69-2.70），瑞格非尼组为7.1个月（95％CI为2.76，不可估计）。 根据研究者评估，日本亚组中，安慰剂组的中位PFS为0.9个月（95％CI 0.7，不可估计），而瑞格非尼组无法估计，其95％CI的下限为7.1个月。 两组间总生存期OS无明显差异（HR为0.42;95％CI为0.06-2.95;单侧p=0.182）。开放标签治疗期间的次级PFS在两治疗组之间没有显著差异，最初随机接受瑞格非尼和安慰剂治疗的患者中位PFS分别为4.5个月（95％CI 2.53-4.93）和5.4个月（95％CI 1.38-5.36）。 在日本患者中，中央审查评估显示，两个治疗组均无完全反应；安慰剂组1名患者（20％）观察到部分反应。瑞格非尼组11名患者（92％）观察到疾病稳定，安慰剂组中没有观察到患者疾病稳定。分别有7名患者（58％）和1名患者（20％）疾病得到控制（与安慰剂组相差38％）;95％CI 11-87;p=0.080796）。 中央审查评估显示，瑞格非尼组中6名患者（50％）、安慰剂组中1名患者（20％）靶病变体积减少，其中瑞格非尼组3名患者（25％）、安慰剂组1名患者（20％）靶病变体积减少至少10％。在瑞格非尼组中观察到5名患者（42％）肿瘤体积增大，在安慰剂组中观察到4名患者（80％）肿瘤体积增大。 安全性和耐受性 在日本亚组中，所有患者均报告了治疗期间发生的不良事件（AE），瑞格非尼组3名患者（25％）、安慰剂组1名患者（20％）中报告了严重AE。瑞格非尼组所有患者、安慰剂组3名患者（60％）观察到与治疗相关AE。 瑞格非尼组10名瑞格非尼治疗的患者（83％）、安慰剂组没有患者观察到3级或更高级别治疗相关AE。瑞格非尼组最常见的3级或更高级别治疗相关AE是高血压（3名患者，25％），手足皮肤反应HFSR（2名患者，17％），斑丘疹（2名患者，17％）和中性粒细胞计数减少（两名患者，17％）。瑞格非尼组患者中需要剂量中断的最常见AE是HFSR（7名患者，58％），斑丘疹（2名患者，17％）和疲劳（2名患者，17％）。在一名以上患者中出现的、需要减少瑞格非尼剂量的唯一AE是HFSR，共5名患者（42％）报告。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

研究人员进行一项事后分析以评估CORRECT试验中瑞格非尼在日本人群和非日本人群中的疗效和安全性。瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种口服多激酶抑制剂，靶向多种肿瘤相关通路。 患者人口统计学和基线疾病特征 CORRECT试验达到其主要终点：与安慰剂相比，瑞格非尼组患者在总生存期OS方面有统计学上显著的改善。2010年4月30日至2011年3月22日期间，共有933名非日本患者在15个国家的95个中心接受筛查；其中，660名患者随机接受瑞格非尼（n=438）或安慰剂（n=222）治疗，656名患者接受至少一剂研究治疗，并纳入安全性人群（瑞格非尼n=435，安慰剂n=221）。非日本人群包括593名白人，14名黑人或非洲裔美国人，11名非日本亚洲人，以及42名为“其他或未报告”。 2010年11月17日至2011年2月10日期间，共有119名日本患者在日本的19个中心接受筛查；其中，100名患者随机接受瑞格非尼（n=67）或安慰剂（n=33）治疗，97名患者接受至少一剂研究治疗并纳入安全性人群（瑞格非尼n=65，安慰剂n=32）。 总体而言，日本人群的基线特征与非日本人群的基线特征相似，但中位体重较轻，中位体质指数（BMI）较低；在日本人群中，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分为0的患者比例略高于非日本人群。 患者接受治疗情况 瑞格非尼治疗的总持续时限（包括停药和剂量中断时限，平均值±标准差SD）分别为：日本人群10.3±7.9周（中位数7.3;范围0.3-28.9）），非日本人群12.3±10.0周（中位数7.3;范围0.3-47.0）。瑞格非尼的日剂量分别为142.2±20.2mg（中位数152.7;范围91.1-160.0）和147.9±18.3mg（中位数160.0;范围85.7-160.0）。 瑞格非尼剂量强度（平均值±标准差）为：日本人群69.3±21.2％（中位数71.4;范围9.5-100.0），非日本人群80.4±19.3％（中位数83.3;范围9.5-114.3）。 在日本人群中，药物相关不良事件引起的瑞格非尼剂量调整比非日本人群更频繁，发生率分别为84.6%和51.3％。在日本人群中，由于药物相关不良事件导致的瑞格非尼停药率高于非日本人群，但发生率均较低（分别为13.8％和7.4％）。 接受安慰剂的日本人群和非日本人群中，药物暴露情况（治疗总持续时间，实际日剂量，剂量强度和药物相关不良事件导致的停药）相似。 疗效 在日本人群中，瑞格非尼组OS相比安慰剂组的HR为0.81（95％CI 0.43-1.51）；在非日本人群中为0.77（95％CI 0.62-0.94），人群之间无明显差异。瑞格非尼组的中位OS在日本人群中为6.6个月（范围0.2-7.5），在非日本人群中为6.2个月（范围0.2-13.2）；而安慰剂组的中位OS分别为7.0个月（范围0.03-7.5）和4.9个月（范围0.4-13.6）。 在日本人群和非日本人群中，瑞格非尼的无进展生存期PFS高于安慰剂，HR分别为0.47（95％CI 0.30-0.74）和0.50（95％CI 0.42-0.60）。在日本人群中瑞格非尼的中位PFS为1.9个月（范围0.03-5.7），在非日本人群中为1.9个月（范围0.03-11.1）；在日本人群中，安慰剂组的中位PFS为1.7个月（范围0.03-5.2）），非日本亚人群中为1.7个月（范围0.03-9.1）。 在日本和非日本人群中瑞格非尼组的疾病控制率DCR分别为40％和41％，而安慰剂组均为15％。瑞格非尼组和安慰剂组的总体反应情况相似，在日本和非日本人群中瑞格非尼的客观反应率ORR分别为2％和1％，其中1名日本患者和4名非日本患者部分反应。在安慰剂组中，日本人群没有报告反应，而在非日本人群中一名患者报告了部分反应（<1％）。日本和非日本人群中靶病变大小的变化如上图所示。 安全性 在日本vs非日本人群中，分别有99％vs 92％的瑞格非尼治疗患者和59％vs 61％的安慰剂治疗患者中观察治疗相关不良事件。分别有80％vs 51％的瑞格非尼治疗患者和22％vs 13％的安慰剂治疗患者报告了≥3级治疗相关不良事件。在日本和非日本人群中，瑞格非尼相关不良事件的发生率与基线BMI之间没有明显的关系。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

瑞格非尼作为一种新型小分子多激酶抑制剂,2012年9月27，美国食品药品管理局（FDA）批准瑞格非尼 ( Regorafenib）用于治疗转移性结直肠癌。 针对转移性结直肠癌(mCRC)患者进行的一项III期研究，研究显示，瑞格非尼是能够在经所有标准治疗方案治疗后出现进展的结直肠癌患者中，首个显示出生存获益的小分子激酶抑制剂。 研究对比了安慰剂和瑞戈非尼治疗转移性结直肠癌的临床数据。研究显示，相比于安慰剂组，瑞戈非尼组患者的总生存期显著延长，降低死亡风险；瑞戈非尼组的中位总生存期为8.8个月，而安慰剂组的中位总生存期为6.3个月。

瑞格非尼作为一种新型小分子多激酶抑制剂，瑞格非尼可广泛抑制与血管生成和肿瘤发生相关的激酶，从而达到抗肿瘤作用。 临床研究发现，瑞格非尼（REGORAFENIB）可延缓难治性晚期胃癌患者的疾病进展。 一项名为INTEGRATE的Ⅱ期研究，分析了瑞格非尼与安慰剂相比治疗晚期胃癌的数据。研究纳入147位晚期胃癌患者，按2:1比例分配至瑞格非尼组或安慰剂组。 研究表明，患者中位治疗持续时间：瑞格非尼为 1.8 个月，安慰剂仅有 0.9 个月。中位无进展生存期：瑞格非尼为 2.6 个月，安慰剂仅有 0.9 个月。 瑞格非尼在延长晚期胃癌患者生存时间方面具有明显的优势。

瑞格非尼（Regorafenib、瑞戈非尼、Stivarga）是首个显示出生存获益的小分子激酶抑制剂。2012年，瑞戈非尼获得美国FDA批准用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)。 此次获批基于一项临床试验，研究纳入199名胃肠道间质瘤患者参与，这些患者的胃肠道间质瘤不能通过手术切除，并且使用格列卫或索坦治疗后病情仍有进展。 试验将患者被随机配给瑞格非尼或安慰剂。同时所有患者也接受最佳的支持治疗。结果显示，接受瑞戈非尼治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者相比，带瘤生存期延期3.9个月。 瑞格非尼作为单药治疗，获批为胃肠道间质瘤患者带来了新的希望。

胃肠道间质瘤（Gastrointestinal Stromal Tumors, GIST）是一类起源于胃肠道间叶组织的肿瘤，当确诊时，多数患者已进展到疾病的晚期阶段。 瑞格非尼（Regorafenib、瑞戈非尼、Stivarga）是一个多靶点的抗癌新药。，适用于不能通过手术切除以及使用其它已上市药物治疗无效的晚期胃肠道间质瘤(GIST)患者治疗。 临床研究筛选了240名患者，其中符合研究条件的199名患者随机接受瑞格非尼（n=133）或安慰剂（n=66）治疗。瑞戈非尼组的日剂量为146.8mg（平均日剂量为139.8mg），安慰剂组为160mg。 研究显示，瑞格非尼组中位PFS为4.8个月，安慰剂组为0.9个月。瑞格非尼组与安慰剂组之间的总体生存情况OS无统计学差异。其中最常见的3级或以上瑞格非尼相关不良事件是高血压、手足皮肤反应和腹泻患者。

瑞格非尼（Regorafenib）也是一个多靶点的酪氨酸激酶的多激酶抑制剂，瑞格非尼获批用于结直肠癌患者的治疗。 一项名为CORRECT随机研究显示,瑞格非尼是能够在经所有标准治疗方案治疗后出现进展的结直肠癌患者中,首个显示出生存获益的小分子激酶抑制剂。 研究纳入760例患者，以2：1接受瑞格非尼和安慰剂治疗，主要研究终点总生存期OS，次要终点包括无进展生存期PFS和 疾病控制率DCR。 研究结果显示，瑞格非尼和安慰剂组的总生存期分别为6.4和5.0个月，转化为死亡风险降低23%；次要终点包括PFS和DCR，分别为1.9和1.7个月、41%和15%，瑞格非尼优于安慰剂。

结肠直肠癌（CRC）是美国较常见的癌症类型，占美国所有癌症新发病例的8.0％。在过去的30年中，转移性CRC的长期生存期逐渐改善，原因可能是治疗方法的进步和高效新药的出现。 患者生存和疾病进展高度依赖于对药物的依从性。最近一项转移性CRC研究得出结论，28％的化疗方案依从性<80％。多项研究表明，由于便利性、治疗环境以及静脉给药相关问题，大多数癌症患者更喜欢口服药物而不是静脉注射。而转移性CRC患者实际上对口服化疗方案的依从性较低。 对于难治性转移性CRC，美国FDA批准两种口服药物，Lonsurf（FTD/TPI、trifluridine/tipiracil、TAS-102）和瑞格非尼（REG），多中心III期临床试验显示二者均可延长患者生存期。两种药物都适用于接受过含氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康方案化疗及RAS野生型并接受过抗VEGF和抗EGFR治疗转移性结直肠癌（CRC）患者。 瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种多激酶抑制剂，对涉及血管生成、肿瘤微环境和肿瘤发生等的多种途径均具有活性。FTD/TPI是由核苷代谢抑制剂trifluridine和胸苷磷酸化酶抑制剂tipiracil组成的复方片剂。 在RECOURSE（CRC患者FTD/TPI对比标准化疗）研究中，与安慰剂相比，FTD/TPI中位总生存期显著改善（7.1 vs.5.3个月;风险比[HR]，0.68;95％置信度区间[CI]，0.58-0.81;P<.001）。在CORRECT（标准治疗失败后接受瑞格非尼或安慰剂治疗）研究中，与安慰剂相比，瑞格非尼中位总生存期显著改善（6.4 vs.5.0个月;HR，0.77;95％CI，0.64-0.94;P=.0052）。 这两种药物都是口服给药，但都有明显的副作用。在真实世界临床实践中可以考虑剂量减少或停药，以减少或避免不良事件产生。本研究旨在通过分析有代表性的大型美国索赔数据库，评估FTD/TPI或瑞格非尼治疗mCRC的真实世界模式。 基线特征 本研究共纳入1630名FTD/TPI治疗患者和1425名瑞格非尼治疗患者。每个队列的基线人口统计学和临床特征参见上表。 FTD/TPI患者比瑞格非尼患者年轻（平均年龄61.0 vs.62.8岁;P<.001）。FTD/TPI患者开始接受治疗的时间晚于瑞格非尼患者（2015年开始，46.3％vs.83.2％，P<.001;2016年开始，53.7％vs.16.0％，P<.001）。在3个月基线期间，两队列的平均Charlson合并症指数相似（FTD/TPI vs.瑞格非尼，3.8 vs.3.9;P=.422）。 治疗依从性 药物占有率（MPR）：为一次给药的全部供应天数总和除以这期间天数。天数占比（PDC）：不是简单地拥有药物天数而是真实治疗覆盖的天数。 观察期（平均持续时间，160.8 vs.211.7天;P<.001）FTD/TPI患者和瑞格非尼患者的依从性参见上表。FTD/TPI患者的平均MPR显著高于瑞格非尼患者（平均MPR，0.91 vs.0.87;P<.001）。FTD/TPI患者的MPR≥0.80和≥0.90的患者比例也大于瑞格非尼患者（84.5％vs.74.0％和71.2％vs.55.1％;P<.001）。FTD/TPI患者3个月和6个月的平均PDC显著高于瑞格非尼患者（3个月平均PDC，0.71 vs.0.59，P<.001；6个月平均PDC，0.57 vs.0.45，P<0.001）。在FTD/TPI队列中，PDC≥0.8的患者比例也明显高于瑞格非尼队列（随访3个月，50.8％vs.29.2％，P<.001;随访6个月，23.6％vs.12.6％，P<.001）。 在调整基线协变量后，与瑞格非尼患者相比，FTD/TPI患者的药物依从性仍然显著更高。具体而言，FTD/TPI患者的MPR≥0.80的可能性比瑞格非尼患者高80％（OR，1.80;P<.001），且PDC的≥0.80的可能性在两倍以上（3个月OR，2.66，P<.001；6个月OR，2.31，P<.001）。 治疗持久性和至停药时间TTD 在45、60或90天时间段内，FTD/TPI患者的平均TTD显著长于瑞格非尼患者（95.3 vs.82.4天，P<.001;101.1对比88.2天，P<.001;和116.1 vs.105.3天，P<.001）。Kaplan-Meier生存曲线显示，随访期间瑞格非尼患者中停药的患者比例明显大于FTD/TPI患者（log-rank test，P<.001）。例如，在指数日期后6个月，77.7％的瑞格非尼患者停药，而FTD/TPI患者仅有61.6％停药（P<.001）。 调整基线协变量后，≥60天时间段内，FTD/TPI患者停药的可能性比瑞格非尼患者少37％（HR，0.63;P<.001;）。同样，≥45天和≥90天时间段内，FTD/TPI患者停药的可能性分别比瑞格非尼患者少36％和40％（HR，0.64，P<.001;HR，0.60，P<.001）。 给药模式 观察期间，FTD/TPI患者的索赔数量与瑞格非尼患者相比更多（3.2 vs 2.9;P<.001）。对于FTD/TPI，平均剂量强度为106.1mg/d；对于瑞格非尼，为102.7mg/d。当以120mg/d或130mg/d为设定剂量时，FTD/TPI患者的平均相对剂量强度（RDI）为88％或82％。瑞格非尼患者的平均相对剂量强度为64％。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

瑞格非尼（Stivarga）是德国拜耳的一款靶向药，瑞格非尼和多吉美一样也是一款典型的多激酶抑制剂。瑞格非尼主要用于晚期转移性的结直肠癌、胃肠道间质瘤和肝癌患者的治疗 。 一项名为CONCUR研究针对瑞格非尼治疗结直肠癌的疗效展开研究。研究纳入204例亚洲患者，以2：1接受瑞格非尼和安慰剂治疗，主要研究终点总生存期，次要终点疾病控制率。 在临床研究中,相比于安慰剂组,瑞戈非尼组患者的总生存期显著延长,瑞戈非尼组的中位总生存期为8.8个月,而安慰剂组的中位总生存期为6.3个月。瑞戈非尼组的疾病控制率(DCR)高于安慰剂组(52%和7%)。 瑞格非尼治疗结直肠癌的效果相比于安慰剂疗效显著。

胃肠道间质瘤是一类起源于胃肠道间叶组织的肿瘤，占消化道间叶肿瘤的大部分。瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种新型口服多激酶抑制剂，获批用于伊马替尼和舒尼替尼治疗失败后转移性胃肠道间质瘤GIST患者。 此次获批基于一项3期试验GRID证实，实验对比了瑞格非尼和安慰剂治疗转移性胃肠道间质瘤的安全性。 研究显示，瑞格非尼可明显改善之前用伊马替尼和舒尼替尼治疗过的转移性和/或不可切除GIST患者的无进展生存期(PFS)，瑞格非尼治疗组平均 PFS 为4.8个月，相比之下，安慰剂组为 0.9个月。瑞格非尼使患者疾病进展或死亡风险降低73%。 目前，瑞格非尼已经在全国80多个国家获批用于治疗转移性胃肠道间质瘤。详情患者可以咨询医伴旅。

瑞格非尼作为一种新型小分子多激酶抑制剂，瑞戈非尼同时被批准适应多种消化系统的恶性肿瘤，包括直肠癌，胃间质瘤，肝癌等。 瑞格非尼的推荐剂量： 推荐的剂量是160mg，口服，一日一次，28天为一个周期，在服用瑞戈非尼的过程中，在每天同一时间段服用，以温开水送服。 瑞格非尼漏服怎么办？ 若前一天漏服，患者不得在同一天服用两剂药物以弥补(前一天)漏服的剂量。如果服用瑞戈非尼后出现呕吐，同一天内患者不得再次服药。第二天正常服用无需补服前一天的药量。

胃肠道间质瘤（GIST）是起源于胃肠道的最常见肉瘤。胃肠道间质瘤占胃肠道恶性肿瘤的1～3%。瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）获批用于之前使用伊马替尼和舒尼替尼治疗后肿瘤再次出现的转移性胃肠道间质瘤 (GIST) 成年患者治疗。 瑞格非尼获批是基于关键 3 期研究 (GRID) 结果，临床试验显示瑞戈非尼对于进展期胃肠道间质瘤可明显提高患者的无进展生存期。 临床试验对比了瑞戈非尼与安慰剂组相比治疗胃肠道间质瘤的疗效。研究筛选了240名患者，199名患者随机接受瑞格非尼（n=133）或安慰剂（n=66）治疗。 结果显示，瑞格非尼可使转移性胃肠道间质瘤 (GIST) 患者疾病进展或死亡风险降低 73%。瑞戈非尼能使患者的无进展生存期 (PFS) 明显延长(4.8个月 vs 0.9个月)。临床上常见的不良反应包括高血压(23%)、手足综合征(20%) 和腹泻(5%)等。

瑞格非尼是一种口服多激酶抑制剂，可以RAF、KIT、RET、PDGFR、VEGFR1和TIE2等信号通路。2018年3月，瑞戈非尼批准用于既往接受索拉非尼治疗期间病情进展的不可切除性肝细胞癌（HCC）患者的二线治疗。 此次获批基于一项临床研究数据，研究有573例晚期肝癌患者入组，按照2：1的比例随机接受瑞格非尼或安慰剂治疗。 研究表明，瑞格非尼在针对使用索拉非尼（多吉美）耐药后的肝癌患者试验中，显著改善了晚期肝癌患者的总生存期。瑞格非尼组患者中位OS为10.6个月，优于安慰剂组的7.8个月。中位无进展生存（PFS）期瑞格非尼组为3.1个月，安慰剂组为1.5月。两组患者的客观缓解率（ORR）分别为10.6%和4.1%。

瑞戈非尼regorafenib是一种新型口服多激酶抑制剂，2017年4月28日，美国FDA扩大了瑞戈非尼的治疗适应证，允许其用于接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。 一项多中心的III期临床研究分析了瑞戈非尼与安慰剂相比治疗多吉美耐药的肝癌患者的疗效。 研究纳入了573例在索拉非尼治疗期间疾病进展的肝癌患者。患者按2∶1比例随机分组，分别接受瑞戈非尼（160 mg/d）或安慰剂，连续治疗3周，28天一周期。 结果显示，相比于安慰剂组为1.9个月，瑞戈非尼治疗组的中位治疗持续时间为3.6个月；中位总生存期（OS）在治疗组和安慰剂组为10.6个月和7.8个月。瑞戈非尼治疗多吉美耐药的肝癌患者相比安慰剂具有明显的优势。

瑞格非尼（Regorafenib、瑞戈非尼、Stivarga）被国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准用于使用伊马替尼和舒尼替尼治疗后肿瘤再次出现恶化或对两款药物无法耐受的、不可切除或转移性胃肠道间质瘤 (GIST) 成年患者治疗。 一项2期试验中，评价了瑞格非尼在伊马替尼治疗失败后的胃肠道间质瘤（GIST）患者中的疗效。 研究显示出瑞格非尼对多激酶抑制剂耐药胃肠道间质瘤患者的活性。研究纳入33名转移性胃肠道间质瘤患者入组后接受至少一剂瑞戈非尼治疗。 在生存患者进行中位随访10.9个月后，一些患者出现部分反应，持续疾病稳定的发生率高，中位无进展生存期（PFS）10个月，不良事件的发生率为预期水平。

瑞戈非尼（regorafenib）是一种结构独特的多激酶抑制剂，对多个靶点都有活性。2012年，瑞戈非尼获得美国FDA批准用于治疗转移性结直肠癌(mCRC)和胃肠道间质瘤(GIST)两项适应证。 研究人员在伊马替尼治疗失败后的胃肠道间质瘤（GIST）患者中进行了一项瑞戈非尼治疗的多中心II期试验。 研究纳入33名转移性胃肠道间质瘤患者接受瑞戈非尼治疗，中位随访10.9个月，其中22名疾病稳定，患者中位无进展生存期（PFS）为10个月。 瑞戈非尼的上市，为mCRC患者带来了新的希望。临床研究已经证明，瑞戈非尼可以提高mCRC患者的生存率。

瑞格非尼（Stivarga）是德国拜耳的一款多激酶抑制剂，瑞戈非尼主要是通过抑制肿瘤血管生成、肿瘤细胞新生、维持肿瘤微环境的因素，来抑制肿瘤生长。 2017年4月，美国FDA批准瑞格非尼（瑞戈非尼）用于治疗不可手术的肝细胞癌的治疗。2017年12月国家食品药品监督管理总局（CFDA）优先审评批准瑞戈非尼用于既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者。 一项III期研究RESORCE分析了瑞格非尼治疗肝细胞癌患者的疗效。研究显示，瑞格非尼治疗肝细胞癌患者的中位无进展生存期（PFS）为3.1个月，中位OS为10.6个月，优于安慰剂组的7.8个月。 临床研究显示，瑞格非尼（瑞戈非尼）对于经多吉美治疗后耐药（失败）的晚期肝癌患者也有显著的疗效。

瑞格非尼作为一种新型小分子多激酶抑制剂,FDA批准瑞格非尼用于结直肠癌和胃肠间质瘤以及肝癌的治疗。 患者服用瑞格非尼有哪些注意事项，哪些情况下需停药。 1、当瑞格非尼服用剂量调整至80mg，仍不能耐受，需停用瑞格非尼。 2、任何情况下发生ALT或AST升高至正常值上限的20倍以上时，需停用瑞格非尼。 3、任何情况下发生ALT或AST升高至正常值上限的3倍以上，且伴有胆红素高于正常值上限值的2倍，需停用瑞格非尼。 4、对于出现4级及以上副反应时，需停用瑞格非尼。

瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种结构独特的多激酶抑制剂，对多种靶点都有活性。根据瑞格非尼的靶向抑制特征，以及有前景的临床前数据，研究人员在伊马替尼和舒尼替尼治疗失败后胃肠道间质瘤（GIST）患者中进行了一项瑞格非尼多中心II期试验，主要目的是评估临床获益，定义为完全反应（CR）+部分反应（PR）+疾病稳定（SD）≥16周。次要终点包括瑞格非尼在该患者人群中的无进展生存期（PFS）、安全性和耐受性。研究方案由所有研究中心的机构审查委员会核定批准。所有患者在登记进入研究之前提供书面知情同意书。 患者特征 招募了34名转移性GIST患者。一名参与者在入组后被判定不符合研究药物的给药条件，因此，33名患者接受至少一剂瑞格非尼。 在生存患者进行中位随访10.9个月后，21名患者仍继续接受瑞格非尼治疗，其中16名患者无进展。由于研究者评估的患者持续获益，5名患者在按RECIST标准疾病进展后继续接受瑞格非尼治疗。疾病进展后持续获益的患者包括：1名手术切除新单发转移的患者和4名疾病相关症状持续改善或肿瘤生长速度减慢的患者；这些患者疾病进展并且继续观察其毒性。 12名患者停用研究药物：6名按RECIST标准疾病进展疾病进展，3名研究者评估的临床进展，1名无关并发疾病，1名根据患者选择（因为前往研究中心的困难），以及1名出现不良事件后由研究者决定（瘤内出血导致第二治疗周期长时间肠梗阻，可能与研究药物有关，可能是由于瑞格非尼致快速肿瘤坏死）。 安全性 数据截至时，瑞格非尼共给药280个周期，每个患者治疗周期的中位数为8个（范围，2至17个周期）。发生率≥25％的任何等级的毒性如上图所示。任何等级的最常见毒性是手足皮肤反应，疲劳，高血压和腹泻，发生率分别为85％，79％，67％和61％。其中大部分毒性是1级或2级。 发生率≥5％的3级毒性和4级毒性包括：高血压，手足皮肤反应和低磷血症（无临床后遗症），发生率分别为36％，24％和15％。 根据研究方案，33名患者中有27名（82％）因出现毒性需要减少剂量。减少剂量的最常见原因是高血压和手足皮肤反应。在27名减少剂量的患者中，12名患者剂量减至120mg，11名患者减至80mg，4名患者减少至40mg。在剂量减少至120mg以下的15名患者中，11名患者（包括减少至40mg的一名患者）随后将瑞格非尼剂量增至160mg。总共有11名患者耐受每天160mg的最终剂量。另外12名患者每天的最终剂量为120mg。 疗效 在33名患者中，26名（75％）观察到临床获益（CR+PR+SD≥16周）（95％CI，61％至91％），其中4名PR，22名SD。4名患者SD≤16周，2名患者在第一次肿瘤评估时表现为疾病进展，1名患者由于在第一次疾病评估之前退出研究而无法评估反应。 整个队列的PFS的Kaplan-Meier估计如上图所示。中位PFS为10.0个月（95％CI，8.3至14.9个月）。 有6名患者死亡，5名继发于疾病进展，1名继发于无关的并发疾病（人工主动脉瓣置换后的并发症）。中位OS尚未达到。 相关基因型研究 该试验中没有PDGFR-α突变GIST患者。KIT外显子9和11突变患者以及未检测到KIT或PDGRF-α突变GIST（即野生型GIST）患者中记录了临床获益终点。 基因型亚组间的临床获益率没有统计学上的显著差异。只有3名KIT外显子9突变患者。与KIT外显子9突变患者相比，KIT外显子11突变患者PFS显著更长（P=.01）。野生型GIST患者与KIT外显子9或11突变患者的PFS没有显著差异。一名BRAF外显子15突变GIST患者接受瑞格非尼治疗仍表现出疾病快速进展。 试验中，瑞格非尼对多激酶抑制剂耐药GIST有活性，一些患者出现部分反应，持续疾病稳定的发生率高，中位无进展生存期10个月，3级不良事件的发生率为预期水平。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种新型口服多激酶抑制剂，可以靶向RAF、KIT、RET、PDGFR、VEGFR1和TIE2等信号通路。根据临床前数据，I期剂量递增研究评估了瑞格非尼治疗晚期实体瘤患者的安全性、药代动力学、药效学和疗效。 患者特征及剂量增加 总共53名患者参加了该研究。中位年龄为60岁（范围20-77）;所有患者均为白人，多数为男性（n=30,57％）。关于ECOG体力状态评分，26名患者（49％）为0分，25名患者（47％）为1分，2名患者（4％）为2分。最常见的肿瘤类型是结直肠癌（n=16,30％）。患者接受过多种疗法，全身抗癌方案中位数为3种（范围0-9）。 对于所有患者，治疗的中位持续时间为78天（范围3-1,239）。在所有剂量水平下，50名患者（94％）接受的剂量为原计划的50％以上，38名患者（72％）接受的剂量为原计划的70％以上。 51名患者在数据截止（2009年6月29日）时已停止治疗；2名患者仍在接受治疗，治疗持续时间分别为40.8和21.0个月。停药的原因如下：疾病进展（n=30），AE（n=17），由疾病进展导致的死亡（n=2），撤回知情同意（n=2）。 安全性 总体而言，44名患者（83％）至少经历过一次治疗相关不良事件（AE）。最常见的治疗相关AE包括声音变化，手足皮肤反应，粘膜炎，腹泻和高血压。最常见的3-4级治疗相关AE包括手足皮肤反应，高血压，腹泻和皮疹/脱屑。治疗相关AE的发生率随剂量水平增加而增加。没有报告5级治疗相关AE。16名患者（30％）出现治疗相关严重AE（n=3：高血压;n=2：腹泻，感染，腹痛;n=1：过敏反应，心肌缺血/梗塞，疲劳，体重减轻，脱水，中枢神经系统出血伴可能脑转移，脂肪酶升高，嗜睡，疼痛，支气管痉挛，手足皮肤反应，皮疹/脱屑和荨麻疹）。 确定最大耐受剂量 第1周期发生治疗相关剂量限制性不良事件（DLT）导致剂量减少、治疗暂时中断或永久停止治疗的情况，如上表所示。剂量水平为10至60 mg时，没有患者出现需要调整剂量的不良事件。在120mg（溶液）剂量水平下，2名患者感染了不明病原体，不能排除与研究治疗的关系。进一步进行试验后，这些感染事件不再被视为DLT。然而，为了确保足够的安全性评估，扩展该队列，共招募了8名患者，其中一名患者在第1周期间经历了剂量限制性手足皮肤反应。 使用片剂120mg继续进行剂量递增。在120mg片剂队列中没有患者经历DLT，剂量递增为160mg，其中最初入组的患者均没有出现DLT。在220mg时，2名最初入组的患者报告剂量限制性手足皮肤反应，需要减少剂量。由于皮肤毒性被认为是多激酶抑制剂（如索拉非尼和舒尼替尼）的常见毒性，并且通常可通过治疗或剂量减少控制，因此修订了研究方案，允许扩展该剂量队列。 为了更准确的评估耐受性，12名患者参加160和220mg剂量队列。最终，160mg剂量队列12名患者中，2名患者在第1周期报告剂量限制性不良事件，导致瑞格非尼给药剂量变化；而220mg剂量队列12名患者中，5名患者报告剂量限制性不良事件。此外，对于在第1周期或第2周期中发生的AE，160mg剂量队列12名患者中的3名报告需要调整剂量的不良事件，而220mg剂量队列12名患者中有9名患者报告。因此，将160mg每日一次片剂给药确定为瑞格非尼治疗的最大耐受剂量水平。 药效学 通过DCE-MRI对血浆血管生成细胞因子和肿瘤灌注分析进行药效学评估。给药21天后的DCE-MRI评估显示，对于120mg（溶液）、160mg（片剂）和220mg（片剂;参见上图A）的剂量水平，钆造影剂在60秒内的初始AUC平均降低40％或以上。第1周期至第3周期不同时间点的血浆sVEGFR-2浓度的降低是剂量依赖性的（参见上图B）。血浆VEGF浓度在给药21天内增加，并在治疗中断期间（7天）恢复至基线水平（参见上图C）。 疗效 在53名接受瑞格非尼治疗的患者中，47名可评估肿瘤反应。总体而言，35名患者（66％）实现了疾病控制（即，部分反应或疾病稳定）：32名患者（60％）疾病稳定，3名（6％）部分反应。12名患者（23％）观察到疾病进展，6名患者（11％）无法评估。 3名患者部分反应（肾细胞癌：60mg溶液，至进展时间20.6个月；骨肉瘤：120mg溶液，至进展时间8.3个月；结直肠癌：220mg片剂，由于AE导致5.3个月后停止治疗）。此外，2名患者在一次肿瘤评估中肿瘤缩小超过30％，后无法确定，总体最佳反应评估为疾病稳定（胰腺癌：持续21.0个月；肺泡软组织肉瘤：至进展时间8.9个月）。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅