瑞格非尼治疗胃肠道间质瘤患II期临床试验

伊马替尼是一种口服药物，可特异性抑制BCR-ABL基因，以及KIT和PDGFR酪氨酸激酶。之前报道显示，伊马替尼能使超过80％不可切除性或转移性胃肠道间质瘤（GIST）患者出现部分反应（PR）或疾病稳定（SD），而约有15％的GIST患者存在原发性伊马替尼耐药。虽然大多数晚期GIST患者可因伊马替尼获益，但许多患者随后发生伊马替尼耐药，导致疾病进展。KIT外显子17突变导致了30％-40％的KIT二级突变，使GIST患者对伊马替尼或舒尼替尼耐药。

瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种口服多激酶抑制剂，具有独特而广泛的酪氨酸激酶抑制特性。瑞格非尼已被欧美批准用于治疗转移性结直肠癌。

最近，一项II期试验证明了瑞格非尼治疗4名伊马替尼和舒尼替尼耐药KIT突变患者的疗效。患者均有临床获益，其中两名患者在研究期间对瑞格非尼有反应（无进展生存[PFS]分别为11和7个月）；一名患者在5.7个月时疾病进展。基于上述结果，研究人员进行了II期试验，评估瑞格非尼在该患者群体中的疗效和安全性。

患者特征

2014年6月至2016年5月，符合入排标准的18名患者参加了本研究。患者的人口统计学和病理学特征见上表。中位年龄为59岁（范围：36-71岁）。14名患者（77.8％）为男性，12名患者（66.7％）的美国东部合作肿瘤学组（ECOG）体力状态（PS）评分为1。

共14名患者（77.8％）携带外显子11和外显子17突变，包括密码子816（1/14），820（4/14），822（6/14）和823（3/14）错义突变。两名患者（11.1％）携带外显子9和外显子17突变（密码子822错义突变;2/2）；两名患者（11.1％）携带外显子11,13和17突变（密码子823错义突变;2/2）。所有患者均接受过伊马替尼治疗超过18个月，10名患者（55.6％）也接受过舒尼替尼治疗。入组时12名患者（66.7％）接受既往靶向治疗后疾病进展，而6名患者（33.3％）疾病稳定SD。

历史队列患者特征

为了与本研究中的患者进行比较，研究人员收集了15名GIST患者的数据作为历史队列，这些患者确认外显子17突变，也接受了瑞格非尼治疗。这些患者的中位年龄为59岁（范围：35-72岁）。10名患者（66.7％）是男性。10名患者（66.7％）携带外显子11和外显子17突变，2名患者（13.3％）携带外显子9和外显子17突变，3名患者（20％）携带外显子11,13和17突变。

疗效

在入组的18名患者中，15名符合评估反应的条件。其余3名患者无法评估反应：2名患者对瑞格非尼不耐受，另一名患者被研究者自行决定排除。治疗16周后，14名患者（93.3％）有临床获益。6名患者（40％）PR，8名患者（53.3％）SD，1名患者（6.7％）疾病进展。

中位治疗持续时限为10.0个月（95％置信区间[CI]：0.6-24.9个月）。在18名入组的患者中，中位无进展生存期PFS为22.1个月。中位随访10.9个月（范围：1.0-27.0个月）期间中位总生存期（OS）未达到。

在历史队列中，发现外显子17突变后的PFS为5.5个月（95％CI：2.85-8.07个月）。因此，接受瑞格非尼治疗患者的中位PFS长于未接受瑞格非尼的历史队列患者（22.1 vs 5.5个月，p=0.0001）。此外，入组时SD患者的PFS明显优于疾病进展患者（中位PFS：未达到vs 12.9个月，p=0.015）。

安全性

在24周时瑞格非尼的平均和中位剂量分别为110和120mg，18名患者中有3名（16.7％）能够使剂量再次增加。对所有18名患者进行安全性评估；血液学和非血液学不良事件列于上表。

在这项研究中，最常见的3级不良事件是手足皮肤反应（HFSR;55.6％），高血压（27.8％），肝毒性（16.7％）和疲劳（5.6％）。

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