在临床实践中，多激酶抑制剂治疗方案的个性化极为重要，可以减少不良事件的发生率或降低其严重程度，避免早期治疗中断。然而，在现实生活中，瑞格非尼治疗方案的个性化并不统一也没有标准化。除推荐的剂量减少外，还采用了广泛的替代方案，将剂量减少与中断给药相结合。瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种新型口服多激酶抑制剂，已被美国食品和药品管理局（FDA）批准上市。 共纳入62名转移性GIST患者。患者的特征列于上表。患者的中位年龄为56岁（范围：32-75岁）。共33名患者（53％）为男性，29名患者（47％）为女性。原发肿瘤部位为回肠27名（43％），胃16名（26％）。 在诊断时，40名患者（64％）为局部疾病，而22名患者（36％）为转移性疾病。92％的病例可获得突变分析数据，40名患者（64％）携带KIT外显子11突变，13名患者（21％）KIT外显子9突变，3名患者（5％）KIT/PDGFRA野生型（WT），1名患者（2％）KIT外显子17原发突变。所有患者于2011年开始瑞格非尼治疗。 瑞格非尼治疗的平均持续时间为13.8个月（中位9.9个月;范围：1.5-53.6个月;95％CI 11.143-17.301），在分析时12名患者仍在接受治疗。14名患者（23％）的治疗持续时间>20个月，平均时间为32.14个月（范围20.50-53.67;95％CI，27.672-39.487）;其中4名患者仅接受一次治疗调整，而其余10名患者接受了连续两次治疗调整。

在临床实践中，多激酶抑制剂治疗方案的个性化极为重要，可以减少不良事件的发生率或降低其严重程度，避免早期治疗中断。然而，在现实生活中，瑞格非尼治疗方案的个性化并不统一也没有标准化。除推荐的剂量减少外，还采用了广泛的替代方案，将剂量减少与中断给药相结合。瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种新型口服多激酶抑制剂，已被美国食品和药品管理局（FDA）批准上市。 在一项纳入62名转移性GIST患者的试验中，共有55名患者（89％）接受标准剂量瑞格非尼治疗：每天一次160mg，给药3周，停药1周；上述55名患者由于不耐受均进行至少一次治疗调整。其中，23名患者（42％）由于不耐受接受了第二次治疗调整。 在其余7名患者（11％）中，由于临床原因从一开始就接受了个性化治疗，3名患者因不耐受而接受治疗调整，2名患者在治疗过程中维持个性化治疗方案不变，2名患者由于疾病进展增加瑞格非尼剂量。 自患者开始接受治疗至首次治疗调整之间的中位时间为2.5个月。第一次和第二次治疗调整之间的中位时间为6.9个月。

瑞格非尼（Stivarga）是德国拜耳的一款靶向药，主要用于晚期转移性的结直肠癌、胃肠道间质瘤和肝癌的治疗。 一项III期研究，瑞格非尼治疗转移性结直肠癌(mCRC)，显示出生存获益的小分子激酶抑制剂。试验入组了760例标准治疗后进展或不耐受的转移性结直肠癌患者，患者随机接受瑞格非尼和安慰剂的治疗。 研究结果显示，相比于安慰剂组，瑞格非尼组的中位总生存期为8.8个月，而安慰剂组的中位总生存期为6.3个月。瑞格非尼组患者的总生存期显著延长，疾病控制率达到41%，患者的死亡风险降低。 中国食品药品监督管理总局批准了瑞格非尼治疗在既往接受过化疗的转移性结直肠癌患者，更多瑞格非尼的药物信息，患者可以咨询医伴旅。

瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种结构独特的多激酶抑制剂，对多种靶点都有活性。根据瑞格非尼的靶向抑制特征，以及有前景的临床前数据，研究人员在伊马替尼和舒尼替尼治疗失败后胃肠道间质瘤（GIST）患者中进行了一项瑞格非尼多中心II期试验，主要目的是评估临床获益，定义为完全反应（CR）+部分反应（PR）+疾病稳定（SD）≥16周。次要终点包括瑞格非尼在该患者人群中的无进展生存期（PFS）、安全性和耐受性。 试验招募了34名转移性GIST患者，其中一名患者入组后被判定为不符合研究药物的给药条件。在生存期患者中位随访10.9个月后，结果为： 1、21名患者仍继续接受瑞格非尼治疗：其中12名患者无进展，由于研究者评估的患者持续获益。5名患者在按照RECIST标准疾病进站后继续接受瑞格非尼治疗。 2、12名患者停用研究药物：6名按照RECIST标准治疗，3名研究者评估的临床进展中，1名无关并发疾病，1名根据患者选择以及1名出现不良事件。 此试验的结果显示：在33名患者中，26名（75％）观察到临床获益（CR+PR+SD≥16周）（95％CI，61％至91％），其中4名PR，22名SD。4名患者SD≤16周，2名患者在第一次肿瘤评估时表现为疾病进展，1名患者由于在第一次疾病评估之前退出研究而无法评估反应。 整个队列的PFS的Kaplan-Meier估计如上图所示。中位PFS为10.0个月（95％CI，8.3至14.9个月）。 有6名患者死亡，5名继发于疾病进展，1名继发于无关的并发疾病（人工主动脉瓣置换后的并发症）。中位OS尚未达到。

瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种治疗转移性结直肠癌的新型口服多激酶抑制剂。 TAS-102（Lonsurf）是由核苷代谢抑制剂trifluridine和胸苷磷酸化酶抑制剂tipiracil组成的复方片剂，目前在美国用于治疗以前曾接受过氟嘧啶、奥沙利铂和依立替康的化疗或者接受过一种抗血管内皮生长因子（VEGF）生物疗法、抗EGFR疗法（RAS野生型）的转移性结直肠癌。 在一项多中心REGOTAS的研究中分析了两种药物在真实世界临床试验中的益处以及耐受性，其具有一下不明确为题出现：与仅使用最佳支持治疗相比，晚期癌症患者的适当给药方式以及可能从挽救治疗中获得最大益处的患者亚组，为了解决这一问题，有进行了一项以分析瑞戈非尼和TAS-012在难治性mCRC患者中的疗效和安全性。 在研究中得出：接受瑞戈非尼治疗的20名患者中有15名，没有患者实现完全反应或部分反应，接受TAS-012治疗的24患者有17名实现疾病控制；后续治疗时，接受瑞格菲尼治疗的10名患者中6名和接受TAS-012治疗的7名患者中有4名实现疾病控制。 服用瑞格非尼治疗的患者，中位总生存期为9.1个月，治疗12个月后的患者20%存活；服用TAS-012的患者，中位总生存期为9.3个月，治疗12个月后25%的患者存活。

瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是自2006年以来唯一一种获批用于转移性胃肠道间质瘤（GIST）的药物。一项III期试验结果显示，与安慰剂相比，接受瑞格非尼治疗的GIST患者的无进展生存期（PFS）显著改善。 来自美国三个中心的34名患者入组。一名参与者在入组后被判定不符合研究药物给药的条件；因此，33名患者符合条件并接受至少一次瑞格非尼治疗。截至2014年1月14日研究结束时，生存患者的中位随访时间为41个月（范围3.2-44.9个月）。 29名患者由于以下原因在研究结束前停止了方案治疗：疾病进展（60％），医生决定（12％），研究治疗期间死亡（3％），可能与药物有关的肿瘤内出血和肠梗阻（3％），并发疾病（3％），替代治疗方法（3％），患者选择（3％）。在33名患者中，30名测定了原发性GIST基因型。 疗效 临床受益率 在33名患者中，有25名确认临床获益[76％;95％置信区间（CI）58％至89％]，包括：6名部分反应（PR），19名疾病稳定（SD）持续至少16周。5名患者SD<16周，2名患者在第一次肿瘤评估时疾病进展，1名患者由于在第一次疾病评估之前停止研究而无法评估反应。 在实现PR的6名患者中，2名患者肿瘤有SDH缺陷——无KIT/PDGR突变亚型，2名外显子11突变，1名外显子9突变，1名突变状态未知。 无进展生存期 总体中位无进展生存期（PFS）为13.2个月（95％CI为9.2-18.3个月）。根据RECIST标准，20名患者疾病进展，4名患者死亡但未记录疾病进展，2名患者未确认疾病进展并在随访期间死亡。 KIT外显子11突变的中位PFS最长（13.4个月，n=15），其次是SDH缺陷GIST（10个月，n=6），外显子9突变和野生型（5.7个月，n=2），非SDH缺陷型（1.6个月，n=2）（P<0.0001）。 值得注意的是，在研究结束时4名患者（12％）仍然可以评估反应，并且没有出现疾病进展，患者临床获益超过3年（范围36.8-43.5个月）。这些患者突变类型是：SDH缺陷突变肿瘤（n=2，38.8和40.9个月），外显子11突变（n=1，43.5个月），外显子9突变（n=1，36.8个月）。所有4名患者在研究期间都需要调整剂量；其中3名患者，在研究过程的早期（前两个周期）调整过剂量，在第13和第17周期也需要进行剂量调整。 总生存期OS 研究结束时共有9名患者（27％）生存；中位OS为25个月（95％CI 13.2-39.1个月）1年生存率为79％（95％CI 61％至89％）。各基因型之间中位OS没有统计学差异（P=0.77）。 安全性 截至研究结束时，共给予593个治疗周期的瑞格非尼，每个患者给予中位15个周期（范围1-45个周期）。所有33名患者均经历2级或更高级别的治疗相关毒性，31名患者至少经历过一例3级或4级毒性。最常见的毒性是手足皮肤反应，疲劳，腹泻和高血压，发生率分别为91％，85％，79％和76％。 在治疗早期发生较高级别的毒性，至发生最高级毒性的中位时间为第1周期。研究治疗期间，22名患者（67％）经历至少一例3或4级毒性。 因不良事件延迟给药或剂量调整比较常见。64％的患者一个周期内中位治疗延迟6天。大约88％的患者至少一个治疗周期中需要暂停给药，其中56％的患者在多个周期（中位数：2个周期，范围1-6个周期）需要暂停给药。 由于不良事件，27名患者（82％）需要减少剂量，其中66％的患者（18名）在研究治疗期间再次增加剂量。总共有13名患者（40％）耐受160 mg剂量的瑞格非尼，9名患者（27％）耐受120 mg剂量，7名患者（21％）耐受剂量80 mg，4名患者（12％）耐受剂量40mg。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

胃肠道间质瘤（GIST）是胃肠道罕见的肿瘤。大约90％的GIST存在c-kit或血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）突变。 研究人员回顾性分析了参加一项或多项I期临床试验的21名GIST患者的临床结果。数据表明，I期临床试验是可行的，并且可以在标准疗法后为GIST患者提供生存益处。 患者特征 2009年3月至2014年11月期间，该机构共有21名GIST患者参加了16项I期临床试验，并纳入本次分析。所有患者的随访时间中位数为0.6年（范围0.1-5.1）。上表中显示了基线患者特征。中位年龄为57岁（范围29-77），14名患者（66.7％）为男性。根据ECOG标准，19名患者（90.5％）体力状态PS评分为0，2名（9.5％）为1。 最常见的原发部位是小肠（47.6％），其次是胃（33.3％）。患者接受过中位数为3种（范围，2-5）批准的标准化疗。分别有100%、95.2%和42.9％的患者接受过伊马替尼、舒尼替尼和瑞格非尼治疗。瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种口服多激酶抑制剂。 仅有4名患者可提供基因检测信息，其中2名有KIT外显子11突变，另外2名是野生型GIST；无法获得其余17名患者的基因数据。从第一线化疗开始到I期临床试验入组的中位时间间隔为4.5年（范围，1.4-10.1）。9名患者（42.9％）参加了两项或更多项I期临床试验。 在I期临床试验中，19名患者（90.5％）使用研究性分子靶向药物作为单药疗法治疗，1名患者（4.8％）使用研究性靶向药物+常规细胞毒性药物（MEK抑制剂+吉西他滨gemcitabine）治疗。，一名患者（4.8％）用细胞毒性药物作为单药疗法（细胞毒性前药）治疗。根据研究方案，这些药物的主要靶点包括热休克蛋白90（HSP90），BCR-ABL，PDGFR，激活素受体样激酶1（ALK1），哺乳动物雷帕霉素靶标（mTOR/p70S6），磷酸肌醇-3激酶（PI3K），肝细胞生长因子（HGF/c-MET），MEK，肿瘤内皮标志物-1（TEM-1），整合素，蛋白酪氨酸激酶-2（PTK2），VEGFR与MET，FGFR等。 安全性 在所有21名患者中评估研究药物的安全性特征。由于早期疾病进展，4名患者被排除在剂量限制性不良事件（DLT）评估队列之外。因此，对17名患者（81.0％）进行了DLT评估；没有一种研究药物与DLT有关。一名患者（4.8％）出现严重不良事件SAE并因疾病进展而死亡。2名患者（9.5％）出现高于3级的不良事件：一名患者出现中性粒细胞减少症，而另一名患者血清肌酸激酶水平升高。 两名患者（9.5％）在I期临床试验期间停止了方案治疗：一名患者因持续2级血小板减少症而另一名患者因输注期间的血管炎而停药。一名患者在2015年3月的数据截止日仍在接受研究方案治疗。未发现治疗相关的死亡事件。由于疾病进展，一名患者（4.8％）在最后一次给药后30天内死亡。 肿瘤反应 评估所有患者的肿瘤反应。根据RECIST标准，本研究中包括的21名患者均未达到完全反应（CR）或部分反应（PR）。10名患者（47.6％）被确定为疾病稳定（SD）；其中四人（19.0％）维持SD状态超过24周。11名患者（52.4％）疾病进展PD。因此，反应率和疾病控制率（DCR）分别为0和19.0％。所有4名SD超过24周的患者均使用靶向药物（BCR-ABL，ALK1，PI3K，MET与VEGFR）进行治疗。没有检查4名SD时间较长患者的基因变化。因此，无法确定靶基因改变与靶向药物之间的关系。 上图显示8名患者（38.1％）靶病灶大小相比基线的最大百分比变化。其中，4名患者根据Choi标准达到PR。2名患者接受PET评估。根据Choi标准，一名PR患者显示FDG摄取显著减少[部分代谢反应（PMR）：最大SUV 33.5-24.4]，根据EORTC PET反应标准评估，另一名根据RECIST标准PD的患者显示FDG摄取增加和进展性代谢反应（PMD：最大SUV 6.9-13.3）[23]。 生存分析 本研究的中位无进展生存期PFS为1.9个月，中位总生存期OS尚未达到。三个月生存率估计为33.3％。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种口服多激酶抑制剂，可用于治疗体力状态评分良好的经治转移性结直肠癌患者。 研究人员回顾性地收集了关于瑞格非尼单药治疗前8周内不良事件严重程度的数据，并分析其与总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和疾病控制率（DCR）的相关性。 该分析总共包括144名患者。在患者人群中，9名（6％）患者实现了部分反应，37名（26％）患者在第一次放射学评估时病情稳定。86名（60％）患者在治疗期间疾病进展。12名（8％）患者未进行放射学评估。中位无进展生存期为2.8个月（95％CI：2.557-3.148），中位总生存期为6个月（95％CI：4.0-9.213）。 在分析时，124名患者（86％）疾病进展，89名患者（62％）死亡。41名患者（28％）报告手足皮肤反应HFSR，21名患者（15％）出现腹泻，29名患者（20％）报告高血压，38名患者（26％）发生皮疹，65名患者（45％）出现疲劳，18名患者（12％）报告AST/ALT升高，15例（10％）发生胆红素升高，13例（9％）出现甲状腺功能减退。 不良事件和临床结果 手足皮肤反应HFSR 报告≥2级HFSR患者的疾病控制率（DCR）为47％，其余患者为25％。这一差异有统计学意义（p=0.0269）。 ≥2级HFSR患者vs其余患者的中位PFS分别为3.2 vs 2.5个月（HR：0.73,95％CI：0.51-1.04，p=0.10）。≥2级HFSR患者vs其余患者的中位OS分别为6.59 vs 5.96个月（HR：0.80,95％CI：0.52-1.25，p=0.35）。 皮疹 出现≥2级皮疹患者的DCR为55％，其余患者为21％。这种差异具有统计学意义（p=0.000387）。 报告≥2级皮疹患者vs其余患者的中位PFS分别为3.67 vs 2.68个月（HR：0.60,95％CI：0.42-0.86，p=0.0096）。≥2级皮疹患者vs其余患者的中位OS分别为10.36 vs 5.04个月（HR：0.54,95％CI：0.36-0.84，p=0.0085）。 高血压 报告≥2级高血压的患者vs其他患者的DCR分别为48％和27％（p=0.0526）。报告≥2级高血压患者的中位PFS为4.32个月，其余患者为2.65个月（HR：0.61,95％CI：0.41-0.89，p=0.0197）。 发生≥2级高血压患者与其余患者的中位OS分别为7.18和5.04个月（HR：0.71,95％CI：0.45-1.13，p=0.188）。 腹泻 经历≥2级腹泻的患者vs其余患者的DCR分别为53％和27％（p=0.0489）。经历≥2级腹泻的患者的中位PFS为5.11个月，其余患者为2.65个月（HR：0.54,95％CI：0.36-0.81，p=0.0130）。经历≥2级腹泻的患者vs其余患者的中位OS分别为11.41 vs 5.27个月（HR：0.53,95％CI：0.32-0.88，p=0.0440）。 甲状腺功能减退症 出现≥2级甲状腺功能减退症的患者和其余患者的DCR分别为71％和28％（p=0.03）。≥2级甲状腺功能减退症患者的中位PFS为7.96，其余患者为2.75个月（HR：0.56,95％CI：0.34-0.93，p=0.0635） ≥2级甲状腺功能减退症患者的中位OS未达到；其余患者的中位OS为5.83个月（HR：0.10,95％CI：0.05-0.19，p=0.0042）。 AST/ALT升高 发生≥2级AST/ALT升高的患者vs其余患者的DCR分别为43％vs 29％（p=0.22）。≥2级AST/ALT升高的患者vs其余患者的中位PFS分别为3.01 vs 2.78个月（HR：1.11,95％CI：0.65-1.89，p=0.68）。 ≥2级AST/ALT升高的患者vs其余患者的中位OS分别为4.13 vs 6.32个月（HR：1.60,95％CI：0.83-3.10，p=0.08） 分析显示，皮疹或甲状腺功能减退与总生存期改善显著相关。还证明腹泻作为改善生存的预测因子具有统计学意义，但在多变量分析中其独立的预后作用消失。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）适用于治疗难治性转移性结直肠癌和晚期胃肠道间质瘤。瑞格非尼可以阻断特定蛋白激酶的活性。在临床前研究中，瑞格非尼具有独特的分子靶向特征，比索拉非尼的药理活性更强。 研究人员进行了一项3期RESORCE试验（NCT01774344），评估瑞格非尼与安慰剂在573名索拉非尼治疗期间疾病进展的中晚期肝细胞癌（HCC）患者中的疗效和安全性。 本次分析的目的是，评估患者中瑞格非尼暴露与疗效（总生存期OS和至进展时间TTP）之间的关系。在参与试验的573名患者中，分别有514名（90％）患者（瑞格非尼组327名，安慰剂组187名）和488名（85％）患者（瑞格非尼组315名，安慰剂组173名）纳入OS和TTP的暴露-反应（ER）分析。 暴露-反应分析 进行疗效（OS和TTP）和安全性（TEAE）的Kaplan-Meier分析，瑞格非尼治疗的患者根据所选暴露度量CAVD28四分位数进行分层。 根据视觉评估，暴露类别和TEAE之间没有观察到有意义的关系，而在较高暴露类别中，中位OS和TTP倾向于更长。尽管如此，在第一个暴露四分位数观察到≥3级不良事件的发生率较高的趋势，这可能是由于与其他暴露四分位数相比更多的剂量减少而导致的暴露较低。 总生存期 多变量ER分析确定OS的三个重要基线风险因素：ECOG体力状态，甲胎蛋白水平，AST或ALT等肝功能检查值（P<0.01），ECOG体力状态≥1；甲胎蛋白水平≥400ng/ml，AST或ALT水平>3×ULN的HR估计值更高。 对于瑞格非尼，暴露四分位数第1周期平均暴露（CAVD28）与OS显著相关（Q1-Q4的HR估计值<1）。暴露四分位数之间的HR差异很小且不显著（95％置信区间很大程度上重叠）。根据尽可能多患者的大量暴露估计值选择CAVD28；这种选择是合理的，因为观察到第1周期和第2周期的平均暴露之间存在明显的线性相关性（第1周期和第2周期平均瑞格非尼浓度超过56天[CAVD56]），并且使用CAVD56作为暴露度量标准时观察到不同的推论。但是，CAVD28没有考虑PK随时间的变化对事件发生概率的可能影响。 仅考虑瑞格非尼组，在连续个体暴露和OS之间没有观察到统计学上显著的线性或非线性关系（P>0.01）。由于在这些暴露范围内观察的数量较少（两边缘约15个患者），浓度低于第5或高于第95暴露百分位数的关系尚不清楚，通过较大的置信区间可以反映出来。 在1年治疗后与OS相关的事件的模拟概率表明，当从第一个暴露四分位数（CAVD28=1460ng/ml）的上端增加到第四个暴露四分位数（CAVD28=2555ng/ml）下端时，概率下降约5％。。总之，这些结果表明增加瑞格非尼暴露不会导致OS的显著增加。 至进展时间 多变量ER分析发现，至进展时间（TTP）与年龄显著相关（P<0.01），65岁以上患者的HR估计值<1。瑞格非尼暴露四分位数第1周期的平均暴露量也与TTP显著相关（Q1-Q4的HR估计值<1）。 与OS分析类似，在连续个体暴露和TTP之间，没有观察到统计学上显著的线性或非线性关系。 剂量选择 探索性ER分析提供了证据，表明ER的疗效关系在统计学上并不显著。暴露与TEAE之间没有明显的关系，该分析表明，RESORCE试验中选择的给药方案（瑞格非尼160 mg每日一次，给药3周，停药1周）在整个预测暴露范围内，是可以耐受的，并且比安慰剂更有效。结果支持使用瑞格非尼治疗经治中期或晚期HCC患者。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

胃肠道间质瘤（GIST）是一种罕见的间充质肿瘤，在胃肠道肿瘤中的比例不到1％，但却是最常见的胃肠道间充质肿瘤。大多数（60％）出现在胃部，30％出现在小肠，在阑尾、结肠、直肠或食道的较少见。 手术切除是早期疾病治疗的主要手段，但切除后约40％复发和转移。复发风险与肿瘤的大小、位置和有丝分裂率有关。瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种口服多激酶抑制剂，已被批准作为晚期胃肠道间质瘤（GIST）的三线治疗。 患者信息和基因突变特征 研究期间，筛选了176名在美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心接受治疗的GIST患者。其中141名先前接受过多激酶抑制剂治疗，28名患者通过药房接受瑞格非尼治疗，并被纳入本研究。患者特征列于上表。 开始瑞格非尼治疗时患者的中位年龄为58岁（范围：21-84）。男性患者稍占优势（n=17,61％）。在检测突变的27名患者中，85％（n=23）携带KIT突变，4％（n=1）PDGFR突变，11％（n=3）为野生型。23名KIT突变患者中，有17名外显子11异常，1名在外显子9上有6个碱基对插入，而5名没有具体KIT突变基因数据。接受瑞格非尼治疗之前进行第二次活检/切除的6名患者中，5名在外显子17上、1名在外显子13上出现继发性KIT突变。所有患者接受伊马替尼和舒尼替尼上进展。值得注意的是，29％的患者在之前接受过三种或三种以上治疗。 治疗模式 有22名患者（79％）采用每日120 mg连续给药方案。6名患者（21％）采用标准间歇给药方案。 在随访期间停止治疗的26名患者中，治疗中位时限为7.3个月（范围0.9-18.8个月），中位耐受剂量为：120 mg，每日一次，连续给药方式（平均每日剂量=103.2 mg）；标准偏差=23.5mg）。 生存期和反应率 所有患者的中位随访时间为26.8个月（95％CI：22.4-28.9个月）。19名患者（68％）在研究期间死亡，中位总生存期（OS）为18.3个月（95％CI：8.7-23.0个月）。 根据治疗医师的评估，28名患者中有25名（89％）出现进展或死亡，中位无进展生存期（PFS）为9.4个月（95％CI：5.1-11.8个月）。由独立放射科医师按照RECIST标准评估的中位PFS为8.7个月（95％CI：7.2-11.3个月）。 根据治疗医师对放射学影像报告的审查评估结果，39％的患者对治疗有反应，32％的患者疾病稳定。按照RECIST独立放射学审查显示，最佳总体反应率（完全反应CR+部分反应PR，ORR）为4％（n=1，PR；反应持续时限：4个月），而2个月时首次随访的反应率为0。疾病控制率（DCR）为71.4％（n=20）。 按照Choi标准评估的ORR为29％（n=8，均为PR），按照Choi标准评估的DCR也为71.4％（n=20）。没有患者完全反应。按照RECIST评估，唯一一名反应者携带外显子11 KIT突变，而按照Choi标准评估的8名反应者中有5名携带外显子11 KIT突变；2名是野生型，1名携带外显子18 PDGFR突变。患者反应率总结见上表。 在首次随访中使用RECIST进行标志性分析时，与疾病进展（PD）患者相比，疾病稳定（SD）患者的PFS和OS显著延长（p=<0.01），如下图所示。 根据Choi标准，与PD患者相比，PR或SD患者的PFS和OS有不显著的改善趋势。根据Choi标准实现PR且根据RECIST标准实现SD的患者，其OS和PFS与根据两种标准实现疾病稳定的患者相比，没有显著差异。 安全性 在28名患者中，26名（93％）经历了不良事件（AE），而12名（43％）报告3/4级AE。最常见的AE是手足综合征（61％），疲劳（50％），体重减轻（43％）。最常见的3/4级AE是手足综合征和疲劳（各占18％）。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

瑞格非尼（Regorafenib）也是一个多靶点的酪氨酸激酶的多激酶抑制剂。瑞戈非尼已经获得CFDA批准用于既往化疗失败后的转移性结直肠癌治疗和胃肠间质瘤的三线治疗。 瑞格非尼治疗中国转移性结直肠癌患者疗效如何？ 一项临床研究在亚洲的25个中心开展，入组患者以中国患者为主。入组患者中约40%未接受过既往靶向治疗。临床试验显示，瑞戈非尼在中国结直肠癌患者中显示了较好的疗效。患者中位总生存期延长2.5个月；在既往未接受靶向治疗的患者亚组，使用瑞戈非尼治疗的总生存期长达9.7个月，降低死亡风险达69%。 瑞戈非尼获得CFDA批准为标准治疗失败后的转移性结直肠癌患者带来了新的治疗选择，更多瑞戈非尼的药物详情，可以咨询医伴旅。

瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种新型小分子多激酶抑制剂，能阻断多种促进肿瘤生长的激酶。2012年瑞格非尼被美国FDA批准用于难治性转移性结直肠癌（mCRC）患者。 结直肠癌（CRC）是全球最常见恶性肿瘤之一，晚期结直肠癌肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管，血管或其他途经被带到它处继续生长，形成与原发部位肿瘤相同类型的肿瘤。多项临床研究结果显示瑞格非尼能显著延长mCRC患者的生存期。 一项随机III期研究证明瑞格非尼单药治疗能改善转移性结直肠癌患者的生存期。试验对比了安慰剂和瑞格非尼治疗转移性结直肠癌的数据。 结果显示，相比于安慰剂组，瑞格非尼组患者的总生存期显着延长，这意味着死亡风险降低了45%。瑞格非尼组的中位总生存期为8.8个月，而安慰剂组的中位总生存期为6.3个月。

瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种新型口服多激酶抑制剂，瑞格非尼获批用于治疗既往曾用伊马替尼和舒尼替尼药物的，局部进展的、无法切除的或转移性胃肠道间质性肿瘤（GIST）。 瑞戈非尼的获批是基于 一项III 期临床试验，试验对比了瑞戈非尼与安慰剂针对胃肠道间质性肿瘤患者的治疗效果。试验显示，与安慰剂组相比，瑞戈非尼能使患者的无进展生存期 (PFS) 获得统计学上的明显延长(4.8个月 vs 0.9个月)。治疗中服用瑞戈非尼常见3级或以上不良反应是高血压(23%)、手足综合征(20%) 和腹泻(5%)。 瑞戈非尼治疗胃肠道间质性肿瘤患者可明显延长患者的无进展生存期，提高生活质量，更多瑞戈非尼的药物详情，可以咨询医伴旅。

瑞格非尼（商品名：Stivarga）是德国拜耳的一款靶向药，瑞格非尼（Regorafenib）也是一个多靶点的酪氨酸激酶的多激酶抑制剂。 一项名为Ⅱ期临床研究发现，瑞格非尼可延缓难治性晚期胃癌肿瘤进展。 研究纳入147名晚期胃癌患者，患者按2:1比例将入组胃癌患者随机分配进口服瑞格非尼治疗或安慰剂对照。口服瑞格非尼160mg/d或安慰剂d1-d21，28天为一周期，直到疾病进展。 研究结果显示，患者中位治疗持续时间：瑞格非尼为1.8个月，安慰剂仅有0.9个月。中位无进展生存期（PFS）：瑞格非尼为2.6个月，安慰剂仅有0.9个月。瑞格非尼在生存时间方面与安慰剂相比，具有潜在的优势（5.8个月 vs 4.5个月），可延缓胃癌患者的疾病进展。

瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种新型口服多激酶抑制剂。作用靶点超过十个：VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，TIE-1，TIE-2，RAF-1, BRAF, BRAFV600, KIT,RET, PDGFR, FGFR等。 一项针对转移性结直肠癌(mCRC)患者进行的III期研究，研究纳入多地的结直肠癌患者进行治疗，高患者随机接受安慰剂和瑞格非尼的治疗。 研究显示，相比于安慰剂组，瑞格非尼组患者的总生存期显着延长，这意味着死亡风险降低了45%。瑞格非尼组的中位总生存期为8.8个月，而安慰剂组的中位总生存期为6.3个月。 瑞格非尼已经在多国被批准用于转移性结直肠癌mCRC的治疗。更多瑞格非尼的信息，患者可以咨询医伴旅。

瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种口服多激酶抑制剂，可用于伊马替尼和苏尼替尼治疗失败后的胃肠道间质瘤。 临床II期试验证明了瑞格非尼治疗伊马替尼和舒尼替尼耐药胃肠道间质瘤患者的疗效。研究筛选了62名转移性胃肠道间质瘤患者。患者随机接受标准剂量瑞格非尼治疗：每天一次160mg，给药3周，停药1周或伊马替尼治疗。中位随访时限为12.7个月。 研究显示，瑞格非尼组患者中位无尽总生存期为4.5个月（95％CI，3.8至5.3）。中位总生存期为12.9个月（95％CI，8.1至17.7），瑞格非尼组患者明显获益。

本研究的目的是比较瑞格非尼和Lonsurf这两种药物在标准化疗难以治疗的转移性结直肠癌（mCRC）患者中的疗效，以确定是否应进行进一步的前瞻性对比试验。 瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种口服多激酶抑制剂。Lonsurf（trifluridine/tipiracil、TAS-102）是由核苷代谢抑制剂trifluridine和胸苷磷酸化酶抑制剂tipiracil组成的复方片剂。 患者特征 排除存在以下合并症或病史的34名患者：血栓形成、出血和心脏事件等。符合分析标准的患者有550名，其中瑞格非尼组有223名患者，Lonsurf组有327名患者。 两组之间原发肿瘤部位、骨转移、转移部位数量和初始剂量减少等特征有差异。关于治疗药物的选择，在瑞格非尼组中医生决定的比例更高，而在Lonsurf组中患者要求的比例更高（p<.001）。瑞格非尼组的初始剂量减少发生率高于Lonsurf组（20％vs 5％;p<.001）。瑞格非尼组的中位随访时间为17.6个月，Lonsurf组为17.3个月。 疗效 在瑞格非尼组中，观察到171例（77％）死亡事件；Lonsurf组中观察到247例（76％）死亡事件。瑞格非尼组的中位总生存期（OS）为7.9个月（95％CI，6.8-9.2），Lonsurf组为7.4个月（95％CI，6.6-8.3）。两组之间无显著差异（未调整Lonsurf vs瑞格非尼的HR，1.03;95％CI，0.85-1.26;p=.75）。 在OS的倾向评分调整分析中，两组之间观察到的结果类似（调整后的HR，0.96;95％CI，0.78-1.18;p=.69）。 两组之间无进展生存期、至ECOG 体力状态（PS）评分≥2的时限相似（调整后的HR分别为0.94和1.00），Lonsurf组的至治疗失败时限（TTF）长于瑞格非尼组（调整后的HR，0.81;95％CI，0.68-0.97;p=.025）。 在有靶病灶的患者（瑞格非尼组中212名患者，Lonsurf组中307名患者）中，均未观察到完全反应；接受Lonsurf治疗的3名患者（1％）部分反应。两组的疾病控制率相似（瑞格非尼组为32.1％，而Lonsurf组为29.6％，p=.56）。 亚组分析 在观察性数据集中，仅在治疗相互作用与患者年龄之间观察到统计学意义（相互作用的p值=.012）。 具体而言，在年龄<65岁的患者中瑞格非尼表现出良好的生存期（HR，1.29;95％CI，0.98-1.69），而≥65岁的患者更倾向于Lonsurf（HR，0.78;95％CI，0.59-1.03）。瑞格非尼组中，年龄<65岁、≥65岁患者的中位OS分别为10.4个月（95％CI，8.0-12.3）和6.2个月（95％，CI 4.9-7.4）。Lonsurf组这两类患者的中位OS分别为7.0个月（95％CI，5.8-8.6）和7.7个月（95％CI，6.5-8.6）。 安全性 在Lonsurf组中，3级或更高级别血液学毒性的发生率高于瑞格非尼组（39％对13％;p<.001），特别是中性粒细胞减少的发生率较高（33％对3％;p<.001）。瑞格非尼组中，3级或或更高级别非血液学毒性的发生率高于Lonsurf组（47％对13％：p<.001），尤其是手足皮肤反应的发生率较高（20％对0％;p<.001）。 在瑞格非尼组中，12％的患者观察到肝功能障碍，其中一例因肝功能衰竭而死亡。瑞格非尼组的4名患者（2％）、Lonsurf组的2名患者（1％）发生治疗相关死亡事件。 停止研究治疗和后续治疗 在瑞格非尼组中，由于治疗相关的毒性而停止研究治疗的患者比例比Lonsurf组更高（24％对7％;p<.001），而在停药时ECOG PS≥2的患者比例两组并无显著差异（p=.93）。 在Lonsurf组中，接受除瑞格非尼和Lonsurf外其他化学疗法治疗的患者比例高于瑞格非尼组（12％对5％;p=.004）。在事后分析中，瑞格非尼组患者的中位OS为10.5个月（95％CI，9.2-12.2），Lonsurf组为9.4个月（95％CI，8.3-10.7）（p=0.53）。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是临床最常见的消化道肿瘤之一。随着生活方式的改变，我国结直肠癌发病率呈逐年上升趋势。 瑞格非尼（Stivarga）是德国拜耳的一款靶向药，2012年9月27，美国食品药品管理局（FDA）批准瑞格非尼 (Stivarga)用于转移性结直肠癌患者的治疗。 瑞格非尼治疗结直肠癌的临床试验显示，瑞格非尼是能够在经所有标准治疗方案治疗后出现进展的结直肠癌患者中，首个显示出生存获益的小分子激酶抑制剂。瑞戈非尼能延长结直肠癌患者的总生存期，降低死亡风险。 了解更多关于瑞格非尼的药物信息，可以咨询医伴旅。

对临床实践中标准疗法失败后使用瑞格非尼治疗的转移性结直肠癌患者进行了回顾性分析。 从2012年5月至2016年4月，123名转移性结直肠癌患者口服瑞格非尼160 mg/天，治疗3周，停药1周。123名患者中，有95名（77％）接受了<7个周期的治疗，定义为反应不良者，有28名（23％）接受了≥7个周期的治疗，定义为长期反应者。值得一提的是，28名长期反应者中，14名患者接受了超过12个周期的治疗。 在总体研究人群中，治疗的中位持续时间为13.9周（0.7-150.3周）；中位无进展生存期（PFS）为3.41个月（95％CI为3.2至3.6个月），中位总生存期（OS）为7.9个月（95％CI为6.8至9.0个月）。 在治疗时间少于7个周期的患者中，治疗中位持续时间为12.3周（7.6-15.1周）；长期反应者的治疗中位持续时间为50.5周（35.6-65.9周）。 对于反应不良者，中位PFS为3.0个月（95％CI 2.9至3.2个月），而长期反应者的PFS为11.6个月（95％CI 9.2至14.1个月）（p<0.0001）。 反应不良者的OS为6.3个月（95％CI 5.5至7.0个月），长期反应者为18.7个月（95％CI 14.3至23.0个月）（p<0.0001）。 根据治疗持续时间分析患者的基线特征，研究人员发现，接受≥7个周期治疗患者（即长期反应者）的主要特征为：ECOG 体力状态评分1 0（p=0.03）且转移性疾病病程长（距转移性疾病诊断时间≥18个月）（p=0.01）。 关于治疗反应，42名患者（34％）疾病稳定（SD），21名（50％）接受少于7个周期治疗，16名患者（38％）接受≥7个周期治疗。达到SD的42名患者中，有5名（12％）在CT扫描评估中发现肺转移，其中4名接受了≥7个周期的治疗。只有10名患者（8％）达到部分反应（PR），其中8名患者接受≥7个周期治疗。 研究中，有65名患者（52.8％）因不良事件（AE）需要进行剂量调整，特别是40名（61％）患者在前6个疗程即减少了剂量，其中25名由于高胆红素血症、高转氨酶血症和疲劳需要减少一个剂量水平（120 mg），15名患者主要由于疲劳和高胆红素血症需要减少两个剂量水平（80 mg）。 有25名患者在≥7个周期后需要调整剂量，其中14名主要由于手足皮肤反应（HFSR）、高胆红素血症和疲劳需要减少一个剂量水平（120 mg），而11名患者主要由于HFSR需要减少两个剂量水平（80 mg）。 高血红蛋白血症在前六个周期发生更频繁，而HFSR主要发生于接受超过六个周期治疗的患者中，未导致治疗中断。值得注意的是，在前三个治疗周期中，65名患者中有51名（78.4％）需要减少剂量。 患者停止治疗的原因如下：放射学疾病进展（123名患者中的72名患者，58％），临床疾病进展（38名患者，31％），而9名（8％）患者在前6个周期由于不良事件停止了治疗。 从20个肿瘤组织样本（10名反应不良者和10名长期反应者）中提取高质量DNA，进行多基因突变评估。其中2个样本（10％）检测的所有基因中未发现突变，而18个样本（90％）发现一个或多个基因突变或扩增。最常见的基因突变是TP53（13/20,65％，7名长期反应者和6名反应不良者）。 在20个样本中，6个（30％）检测到KRAS基因突变（2名长期反应者和4名反应不良者），其中1个肿瘤样本携带两个不同的KRAS突变。6个样本（30％）发现PIK3CA突变（3名长期反应者和3名反应不良者）。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种新型口服多激酶抑制剂，瑞格非尼中包含大量的酶蛋白，这些蛋白质可以阻止癌细胞的生长。瑞格非尼获批用于治疗转移性结直肠癌（CRC）。 一项国际多中心Ⅲ期临床实验CORRECT研究，研究随机纳入760例患者，以2：1接受瑞格非尼和安慰剂治疗。主要研究终点OS CORRECT研究报告的结果显示，瑞格非尼是能够在经所有标准治疗方案治疗后出现进展的结直肠癌患者中，首个显示出生存获益的小分子激酶抑制剂。瑞格非尼和安慰剂组的OS分别为6.4和5.0个月；与安慰剂相比，瑞格非尼显著延长患者总生存期及无进展生存期，疾病控制率达41%，并可降低23%的死亡风险。 了解更多关于瑞格非尼（regorafenib）等抗癌药物的信息，可以咨询医伴旅。