乐伐替尼(仑伐替尼)的安全性和不良反应

乐伐替尼是一种酪氨酸激酶受体(ＲTK)抑制剂，它抑制的激酶包括血管内皮生长因子受体 VEG-FＲ1(FLT1)，VEGFＲ2(KDＲ)和 VEGFＲ3(FLT4)，乐伐替尼(仑伐替尼)目前的适应症有三种，分别是肝细胞癌，分化型甲状腺癌和肾细胞癌。那么乐伐替尼治疗分化型甲状腺癌患者的安全性怎么样？有哪些不良反应？

在一项接受乐伐替尼(仑伐替尼)治疗的进展性碘131难治性分化型甲状腺癌患者中，中位无进展生存期比接受安慰剂的患者长14.7个月（疾病进展或死亡的危险比为0.21； 99％CI为0.14）至0.31； P <0.001）。这种改善比在其他涉及该病患者的安慰剂对照临床试验中观察到的改善要长。乐伐替尼的一个显着特征可能是这一观察结果的基础是对包括FGFRs在内的独特靶标的抑制作用。在这项研究中，安慰剂组的无进展生存期中位数比预期的8个月要短，这表明这些患者患有侵袭性甲状腺癌。8个月的假设是保守的，并且是在获得类似试验的结果之前做出的。这项研究是不寻常的，因为所有患者在入选时均已独立验证了进行性疾病。此外，在安慰剂组中，研究者的偏倚不太可能成为观察结果的原因，因为其进展也需要通过独立审查来确认。最初随机分配给乐伐替尼的患者和交叉接受乐伐替尼的患者之间的无进展生存期中位数的8.2个月差异可能部分归因于后者组中必要的额外进展事件。

在所有预先指定的亚组中均观察到了乐伐替尼的无进展生存获益，包括先前接受过一种酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者。考虑到碘131难治性甲状腺癌患者使用这些疗法的可能性可能会增加，因此在事先使用酪氨酸激酶抑制剂治疗后的疗效是关键的临床考虑因素。乐伐替尼组中发生现有骨转移的患者比例低于安慰剂组（23.7％vs. 59.0％），这一差异表明乐伐替尼在这一小部分患者中能够减少这些常难治的转移。未达到中位总体生存率；接受安慰剂的大多数患者使用了乐伐替尼，观察到乐伐替尼的总生存期无明显延长（校正风险比，0.62）。

接受乐伐替尼且发生与治疗相关的不良反应的患者比例为97.3％，而发生与治疗相关的不良反应为3级或更高的患者比例为75.9％。先前的研究表明接受乐伐替尼的患者患高血压和蛋白尿的风险增加。这些发现与接受其他VEGF和VEGFR抑制剂的患者一致。总体而言，接受乐伐替尼的患者中有41.8％患有治疗相关的3级或更高的高血压，而接受安慰剂的患者为2.3％。但是，在乐伐替尼组中，高血压导致仅1.1％的患者停用药物，在该组中19.9％的患者导致剂量减少或中断。

大多数不良反应通过标准的临床干预或剂量调整来控制。由于在治疗期间出现的不良反应而导致的乐伐替尼停药率为14.2％，中位治疗时间为13.8个月，接受乐伐替尼的患者每天平均服用17.2 mg。首次降低剂量的中位时间为3.0个月，或首次客观反应的中位时间（2.0个月）后的1个月，这也是首次进行放射学肿瘤评估的时间。乐伐替尼组在治疗期间的致命不良反应比安慰剂组多（7.7％vs. 4.6％），乐伐替尼组20例死亡中有6例（2.3％）被认为与治疗有关，包括1例每次发生肺栓塞和出血性中风。乐伐替尼组未观察到致命不良反应的特定模式。

在接受乐伐替尼的患者中，在这种安慰剂对照分析中，无论BRAF或RAS突变状态如何，均可维持与乐伐替尼相关的无进展生存获益。两种突变状态均未显示可预防乐伐替尼获益。因此，有必要进一步研究乐伐替尼疗效的生物标志物。该研究的局限性包括从安慰剂到乐伐替尼的交叉可能混淆生存分析的可能性，我们试图通过调整后的分析解决的局限性以及缺乏有关患者生活质量的信息。

总之，这项研究表明，与安慰剂相比，乐伐替尼(仑伐替尼)与无131碘难治性分化型甲状腺癌患者的无进展生存期显着延长和缓解率提高（64.8％vs. 1.5％）相关。治疗的毒性作用相当大，大多数毒性作用通过剂量调整和药物治疗得以控制。

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