达克替尼(DACOMITINIB)与第一代药物相比有哪些特点？

提起肺癌的EGFR靶向药物，很多人都知道一代药物，易瑞沙、特罗凯、凯美纳众所周知，二代药物阿法替尼耳熟能详，三代药物奥希替尼星光熠熠。辉瑞公司的达克替尼（dacomitinib）被很多病友所熟知，大家亲切的称呼它为804，原因是该药物在临床试验中的代号为299804.科学家将达克替尼划分为EGFR的二代药物，那么它为啥被称为二代药物呢？

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EGFR靶向药目前有三代，除了时间先后以外，还在药物设计目标上有不同：

• 一代：抑制主流的EGFR突变蛋白（可逆）

• 二代：抑制主流的EGFR突变蛋白（不可逆），还能抑制EGFR相关的蛋白

• 三代：抑制主流的EGFR突变蛋白，而且对T790M耐药突变蛋白依然有效（不可逆）

和第一代药物相比，达克替尼有两个明显特点：

第一，它和EGFR蛋白是不可逆结合，一旦和突变蛋白结合就很牢固了，类似于阿法替尼的结合方式。

打个比方，药物与突变蛋白的结合就像钥匙与锁孔的结合，一代药物之所以可以起效，就是因为可以有效占据这个锁孔但是一代药物的结合力不强，容易发生脱落。而二代药物与突变蛋白的结合力比较强大，成为一把不会轻易脱落的钥匙，牢牢结合，理论上可能有更好和更加持久的抑制效果。

第二，除了EGFR蛋白，它还能抑制HER2和HER4等相关蛋白，因而可以对付EGFR以外的其他突变，也就是说一把钥匙可以插入多个锁孔，也可能延缓部分患者耐药问题。

当然，凡事有利就有弊，阿法替尼就曾经因为对于HER蛋白的广泛抑制，导致了较高的不良反应发生率和严重程度。严重时，治疗不得不因此中断，甚至永久停用，影响了患者的持续用药和治疗。

达克替尼也不例外，在2017年的美国临床肿瘤学会（ASCO）之前，达克替尼的前景不被看好，关键的原因就是达克替尼疗效上并没有优于一代药物，而副作用又大一些。

2017和2018年的ASCO年会改变了这一切，达克替尼在这两届年会上大放光芒，堪称咸鱼翻身，改变来自于ARCHER 1050研究，让我们一起来看结果。

ARCHER 1050三期研究中，达克替尼直接和吉非替尼PK.2017年出了无进展生存时间（PFS）数据，2018年出了总生存时间（OS）数据，层层递进，结果相似，都是达克替尼完胜。

首先是去年，研究者公布达可替尼的中位PFS达到14.7个月，相比之下，吉非替尼只有9.2个月，提高了5.5个月。相比于一代药物，达克替尼显示出了巨大优势。此外，两种药物的治疗响应率相仿，ORR均在72-75%范围。所以，从疾病控制的持久性来看，达克替尼确实比一代药物好。然而，最关键的OS结果如何呢？因为能不能延长总生存时间是我们评判药物的终极标准。

2018年ASCO年会上，面纱终于被揭开，达克替尼中位总生存时间为34.1个月，而吉非替尼为26.8个月，整整提高了7.3个月！达克替尼在延长患者总生存时间上战胜了一代靶向药！

研究结果表明达克替尼具有以下四个特点。

第一，达克替尼对EGFR的两大突变类型：19号外显子缺失和21号外显子突变，疗效非常接近。这和第一代药物不一样，它们通常对19号外显子缺失患者的疗效要更好。因此，如果是21号外显子突变患者，用达克替尼可能是更好的选择。

第二，达克替尼组对几乎所有亚组均显示出优于吉非替尼的OS改善能力。这一点至关重要，显示出达克替尼在EGFR阳性人群应用的显著优势。

第三，在出现耐药的患者中，达克替尼组只有1例发生了脑转移，而吉非替尼组有十几例。当然，因为截至数据离报道相隔了8个月，实际的达克替尼组脑转移患者可能会增加，但仍然提示达克替尼或许可以延缓脑转移的发生。

第四，副作用来看，达克替尼的3级以上不良反应大于吉非替尼，减量率也大于后者，说明达克替尼总体副作用略大于第一代药物，这一点也不能完全忽视。

在一代靶向药物良好效果基础上，达克替尼再次把治疗标准拔高了。现在，EGFR敏感突变的晚期肺癌患者如果一线使用达可替尼，平均总生存时间已经接近3年，这是很了不起的数据。

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