BRAF+非小细胞肺癌的诊疗归纳

对于BRAF+非小细胞肺癌的诊疗

本篇文章我们将主要了解BRAF突变非小细胞肺癌（NSCLC）的诊疗。

BRAF突变是一个非常罕见的突变，在NSCLC中的发病率较低，大约为1%。其中在腺癌中，其发病率大约为1.3%，而在肺鳞癌中，其发病率更低，大约为0.3%。其中在腺癌、吸烟的患者当中，其发病率相对来说较高，约为3%。

BRAF常见的检测方法包括免疫组织化学法（IHC）、PCR检测技术以及高通量测序检测，该三种检测方法原理不同，但相互补充。

BRAF是RAF激酶家族成员之一，在MAPK信号通路中位于KRAS下游的丝氨酸/苏氨酸激酶。BRAF激活后作用于RAF继而活化MEK、ERK，使核内转录因子磷酸化以调控细胞的生长、增殖及凋亡。BRAF突变主要集中在第11和第15外显子，其中约50%发生于第15外显子上第600位的谷氨酸突变为缬氨酸（V600E突变），其他类型也有L956V，G468A等突变。

一项回顾性研究显示，BRAF V600E突变与NSCLC的不良预后相关。在接受原发性NSCLC根治性切除术的患者中，对于携带BRAF V600E突变的患者，其术后无疾病生存期明显短于野生型患者。总之，BRAF V600E突变与NSCLC的不良预后相关。

2021年-2013年一年间法国国家癌症中心资助的晚期NSCLC分子筛查项目（n=17664）显示，BRAF突变非小细胞肺癌人群预后较差。一线治疗的中位PFS为7.5个月，二线治疗的中位OS仅为13.8个月。BRAF突变NSCLC化疗的疗效有限，显然，化疗无法满足患者的需求。

BRAF抑制剂的出现给BRAF突变NSCLC患者带来了希望，BRAF抑制剂单药治疗BRAF V600E突变NSCLC的疗效一般，维莫非尼（Zelboraf，vemurafenib）单药治疗BRAF V600E突变NSCLC的总体客观缓解率（ORR）为37.1%，中位无进展生存期（mPFS）为6.5个月，中位总生存期（mOS）为15.4个月。

达拉非尼（dabrafenib，Tafinlar）单药治疗BRAF V600E突变NSCLC的ORR为33%，mPFS为5.5个月。可以看出，BRAF单药治疗的疗效并非特别突出。

MAPK通路再激活是BRAF靶向单药耐药的主要机制，曲美替尼（Mekinist，trametinib）是可逆的、高选择性MEK1和MEK2激酶活性的变构抑制剂。所以，达拉非尼和曲美替尼的联合可更全面抑制MAPK的上下游通路。

达拉非尼（dabrafenib，Tafinlar）

达拉非尼与曲美替尼的联合在BRAF V600E突变黑色素瘤的患者当中进行了一系列的探索，并取得了较好的疗效。那么关于该联合方案治疗BRAF V600E突变NSCLC患者如何呢？下面让我们一起来了解一项2期临床研究。

该项研究（BRF113928）分为3个队列，队列A纳入了接受过一线含铂化疗的患者（n=60），该组患者只接受达拉非尼给药治疗。队列B纳入了接受过1~3线治疗的患者，给予达拉非尼+曲美替尼联药后线治疗（n=40）。队列C患者接受拉非尼+曲美替尼联药一线治疗（n=25）。

研究结果显示，在队列B中，患者的ORR达到63%，mPFS长达9.7个月。在队列C中，患者的ORR为64%，mPFS为10.9个月（研究者评估）和14.6个月（第三方评估）。

关于安全性方面，该联合方案的不良反应（AEs）是可控的，3~4级不良反应发生率低，最常见的AEs为发热、疲劳、恶心、腹泻等，较好管理。 

基于该试验结果，FDA批准达拉非尼联合曲美替尼作为BRAF V600E突变NSCLC的一线治疗方案。无论是NCCN指南，还是ESMO指南，都推荐达拉非尼联合曲美替尼为治疗该疾病的优先选择。