达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)的注意事项

1、新的原发恶性肿瘤

1)皮肤恶性肿瘤

达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)单一疗法(成人):在汇总的安全性人群中，皮肤鳞状细胞癌(cuSCC)和角化棘皮瘤分别发生在11%和4%的患者中。基底细胞癌和新发原发性黑色素瘤分别发生在4%和1%的患者中。

达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)与曲美替尼联合用药(成人):在汇总的安全性人群中，2%的患者发生了cuSCC(包括角化棘皮瘤)。基底细胞癌和新发原发性黑色素瘤分别发生在3%和< 1%的患者中。

达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)与曲美替尼联合用药(儿科):在汇总的安全性人群中，新的原发性黑色素瘤发生率< 1%。

开始达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)治疗前、治疗期间每2个月以及停用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)后最多6个月进行一次皮肤病学评估。

2)非皮肤恶性肿瘤

根据其作用机制，达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)可能通过突变或其他机制激活RAS，促进恶性肿瘤的生长发育。

在达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)单药治疗和达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)联合曲美替尼治疗的汇总成人安全性人群中，1%的患者发生了非皮肤恶性肿瘤。

监测接受达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)治疗的患者的非皮肤恶性肿瘤体征或症状。对于RAS突变阳性的非皮肤恶性肿瘤，永久停用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)。

2、BRAF野生型肿瘤中的肿瘤促进

体外实验已经证明了暴露于BRAF抑制剂的BRAF野生型细胞中MAP激酶信号的反常激活和细胞增殖的增加。在开始将达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)作为单一药物或与曲美替尼联合用药之前，确认BRAF V600E或V600K突变状态的证据。

3、出血

当达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)与曲美替尼联合用药时，可能发生出血，包括定义为关键区域或器官症状性出血的大出血。已有死亡病例报告。

达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)与曲美替尼联合用药(成人):在汇总的安全性人群中，17%的患者发生了出血事件；消化道出血发生率为3%；颅内出血发生率为0.6%；0.5%的患者发生致命性出血。致死事件为脑出血和脑干出血。

达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)与曲美替尼联合用药(儿科):在汇总的安全性人群中，25%的患者发生出血事件；最常见的出血类型是鼻出血(16%)。3.6%的患者发生严重出血事件，包括消化道出血(1.2%)、脑出血(0.6%)、子宫出血(0.6%)、术后出血(0.6%)和鼻出血(0.6%)。

对于所有4级出血事件和任何未改善的3级出血事件，永久停用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)。对于3级出血事件，停用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)如果改善，则在下一个较低剂量水平时恢复达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)。

4心肌症

达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)与曲美替尼联合用药(成人):在汇总的安全性人群中，6%的患者发生心肌病，其定义为左心室射血分数(LVEF)自基线下降≥ 10%，且低于机构规定的正常下限(LLN)。心肌病的发展导致分别有3%和< 1%的患者中断服用或停用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)。在接受达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)联合曲美替尼治疗的50例患者中，有45例心肌病消退。

达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)与曲美替尼联合用药(儿科):在汇总的安全性人群中，9%的患者出现心肌病，定义为LVEF自基线下降≥ 10%，且低于机构LLN评分。

在达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)联合曲美替尼治疗开始前、开始后一个月，以及治疗期间每隔2至3个月，通过超声心动图或多级采集(MUGA)扫描评估LVEF。对于自基线> 20%的症状性心肌病或无症状LV功能障碍(低于机构LLN)，停用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)。心功能恢复至至少LVEF的机构LLN水平且与基线相比绝对下降≤ 10%时，恢复相同剂量水平的达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)。

5、葡萄膜炎

达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)单药治疗(成人):在汇总的安全性人群中，1%的患者发生葡萄膜炎。

达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)与曲美替尼联合用药(成人):在汇总的安全性人群中，2%的患者发生葡萄膜炎。

达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)与曲美替尼联合用药(儿科):在汇总的安全性人群中，1.2%的患者发生葡萄膜炎。

临床试验中采用的治疗包括类固醇和散瞳滴眼液。监测患者葡萄膜炎的视觉体征和症状(如视力改变、畏光、眼痛)。如果诊断为虹膜炎，则进行眼部治疗并继续达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)治疗，无需调整剂量。如果出现严重葡萄膜炎(即虹膜睫状体炎)，或轻度或中度葡萄膜炎对眼部治疗无反应，则停用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)，并按照临床指示进行治疗。如果改善至0级或1级，则恢复相同或更低剂量的达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)。对于> 6周的持续性2级或更高葡萄膜炎，永久停用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)。

6、严重发热反应

达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)可引起严重发热反应和任何严重程度的发热，并发低血压、寒战或寒战、脱水或肾衰竭。

与达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)作为单一药物给药相比，达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)与曲美替尼联合给药时，发热的发生率和严重程度增加。

达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib) 单药治疗(成人):在汇总的安全人群中，30%的患者出现发热(严重和非严重)。其中约13%的患者经历了3次或3次以上不连续的发热。6%的患者出现严重发热反应和任何严重程度的发热，并伴有低血压、僵硬或寒战。

达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)与曲美替尼联合用药(成人):在汇总的安全性人群中，58%的患者出现发热。5%的患者发生了严重的发热反应和任何严重程度的发热，并发低血压、寒战或寒战、脱水或肾衰竭。在< 1%的患者中，发热并发低血压4%，脱水3%，晕厥2%，肾衰竭1%，严重寒战/寒战。

达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)与曲美替尼联合用药(儿科):在汇总的安全性人群中，66%的患者出现发热。

如果患者体温≥38℃，则在单独治疗时停用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)，在联合治疗时停用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)和曲美替尼。如果复发，也可在出现发热的首发症状时中断治疗。发热可伴有低血压、寒战或寒战、脱水或肾衰竭。评估感染的体征和症状，并在严重发热期间和之后监测血清肌酸酐和肾功能的其他证据。如果适当，如果患者已从发热反应中恢复至少24小时，可重新开始使用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)或达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)与曲美替尼联合用药时的两种剂量(相同或更低剂量)。

如果患者先前有严重发热反应或发热伴并发症，则在恢复达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)治疗时，应服用解热镇痛药作为二级预防。给予皮质类固醇(如泼尼松10毫克/天)持续至少5天，用于第二次或随后的发热(如果在发热发作的3天内温度未恢复至基线)，或用于与并发症相关的发热，如脱水、低血压、肾衰竭或严重寒战/严寒，且无活动性感染的证据。

7、严重皮肤毒性

在达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)联合曲美替尼治疗期间，曾有发生严重皮肤不良反应(瘢痕)的报告，包括Stevens-Johnson综合征(SJS)和药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)，可能危及生命或导致死亡。

达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)与曲美替尼联合用药(成人):在汇总的安全性人群中，其他严重皮肤毒性发生在< 1%的患者中。

达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)与曲美替尼联合用药(儿科):在汇总的安全性人群中，1.8%的患者发生了皮肤和皮下组织疾病的严重不良事件。

监测是否有新的或恶化的严重皮肤反应。永久停用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)治疗疤痕。对于其他皮肤毒性，对于不可耐受或严重的皮肤毒性，停用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)。在皮肤毒性改善或恢复的患者中，在3周内以较低剂量恢复达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)治疗。如果3周内皮肤毒性没有改善，则永久停用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)。

8、高血糖症

达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)单一疗法(成人):在汇总的安全性人群中，14%接受达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)治疗的糖尿病病史患者需要更强化的降糖治疗。3%的患者出现3级和4级高血糖。

达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)与曲美替尼联合用药(成人):在汇总的安全性人群中，15%曾接受达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)与曲美替尼联合用药的糖尿病患者需要更强化的降糖治疗。2%的患者出现3级和4级高血糖。

达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)与曲美替尼联合用药(儿科):在汇总的安全性人群中，3级和4级高血糖事件发生率< 1%。

开始时以及在临床上适当的情况下，对已有糖尿病或高血糖的患者给予达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)时，监测血清葡萄糖水平。按照临床指示启动或优化抗高血糖药物治疗。

9、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏

含有磺胺类药物部分的达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)会增加葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症患者发生溶血性贫血的潜在风险。在服用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)时，监测G6PD病患者是否有溶血性贫血体征。

10、联合治疗相关风险

达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)适用于与曲美替尼联合用药。开始使用曲美替尼治疗达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)之前，请查看曲美替尼的处方信息，了解曲美替尼的严重风险。

11、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症

当达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)与曲美替尼联合用药时，在上市后观察到噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)。如果怀疑是HLH，中断治疗。如果HLH确诊，则停止治疗并开始对HLH进行适当管理。

12、胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的结果及其作用机制，达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)对孕妇给药时会对胎儿造成伤害。在大鼠中，当剂量是推荐成人临床剂量的人暴露量的三倍时，达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)具有致畸和胚胎毒性。告知孕妇对胎儿的潜在风险。在使用达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)治疗期间和最后一次给药后2周内，建议有生殖潜力的女性患者使用有效的非激素避孕方法，因为达拉非尼(泰菲乐、Dabrafenib)会使激素避孕药无效。