帕比司他获“优先审评”和“孤儿药”地位,被批准联合硼替佐米和地塞米松用于既往接受至少2种方案治疗失败的多发性骨髓瘤患者,是首个用于治疗多发性骨髓瘤的组蛋白脱乙酰酶抑制剂。一项193例患者参与的研究结果显示,帕比司他联用替佐米和地塞米组患者的无进展生存期约10.6个月,单独硼替佐米和地塞米松组约5.8个月,且前者的肿瘤体积减小比例高于后者(59%VS41%),证实了帕比司他与硼替佐米和地塞米松联用的安全性和疗效。
多发性骨髓瘤(MM)是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病,在血液系统常见的恶性肿瘤发病率中排第2位,患者主要以溶骨性病变、贫血、肾功能衰竭﹑高钙血症等终末脏器损害为病变特征。MM患者的自然病程个体差异较大,从数月到数年不等,对治疗的反应也不尽相同,因此对MM患者进行准确的病情判断,并根据患者病情采用不同的治疗方案,实现个体化治疗,是改善MM患者预后的关键。
帕比司他是首个被FDA批准治疗MM的HDACi。钙调磷酸酶是Ca2+依赖性丝/苏氨酸蛋白磷酸酶,是多种生理及病理过程中Ca+/钙调素信号通路的关键酶。日本学者Imai等发现硼替佐米和帕比司他联合应用能通过抑制钙调磷酸酶催化亚基 PPP3CA的表达,从而协同抑制骨髓瘤细胞的活力。可能的机制是:进展期患者的骨髓瘤细胞中PPP3CA 的mRNA高表达,帕比司他可通过阻断热休克蛋白90 ( HSP90)的功能来降解PPP3CA,同时研究发现PPP3CA表达上调与硼替佐米耐药性有关。
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