恩诺单抗(Padcev)可使尿路上皮癌死亡风险降低30%

尿道上皮癌是什么

尿路上皮癌（UC）在膀胱肿瘤中的发病率高达90％。尿路上皮癌一般分为上尿路上皮癌和下尿路上皮癌。其中，上尿路上皮癌主要以肾盂、输尿管为主，下尿路上皮癌主要以膀胱、尿道为主。我国尿路上皮癌（UC）的病死率高居世界首位，其诊断和治疗问题十分严峻。

恩诺单抗（Padcev）审批历程

2019年，西雅图遗传学公司（Seattle Genetics）与安斯泰来公司（Astellas）共同公布恩诺单抗获得美国药监局（FDA）的加快审批资格，用于治疗既往已接受一种PD-1/PD-L1抑制剂治疗和已接受一种含铂化疗方案的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者。恩诺单抗是世界上第一个被批准用于尿路上皮癌（UC）的抗体药物偶联物（ADC）类药物，同时也用于先前接受过PD-1/PD-L1抑制剂及铂类化疗的首个获得批准的抗肿瘤药物。该药在美国药监局的优先审核过程中，比原先预计的时间早了三个月。

恩诺单抗（Padcev）作用机制

恩诺单抗是世界上第一个针对膀胱癌细胞高表达的细胞膜蛋白（first-in-class）的抗体药物偶联物（ADC）类药物。该药物是以人IgG1型单抗 enfortumab （Nectin-4）作为靶点，并将其与细胞毒性分子 MMAE （Monomethyl auristatin E）相连而成。Nectin-4是一个高表达于尿路上皮癌（UC）等实体瘤的分子靶点。

Jonathan E. Rosenberg博士认为：“转移性尿路上皮癌（mUC）是一种侵袭性和破坏性疾病，治疗方案有限，恩诺单抗的批准对于那些在最初治疗失败后选择有限的患者来说是一个重大进步。恩诺单抗临床试验纳入了一系列癌症难以治疗的患者，包括那些已经扩散到肝脏的患者，恩诺单抗在这些患者中都表现出了显著的疗效。”

EV-201试验结果

EV-201 是一项多中心、单臂、2 期研究，探讨了恩诺单抗治疗既往接受过 PD-1 或 PD-L1 抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的疗效。共纳入89名患者。中位随访时间为13.4个月（IQR 11.3-18.9），客观缓解率为52%（89例患者中的46例）。研究表明：89例患者中有18例（20%）达到完全缓解，28例（31%）达到部分缓解。关于此药的安全性方面，研究表明：89例患者中有49例（55%）患有3级或更严重的治疗相关不良事件，其中最常见的3级或4级治疗相关不良事件是中性粒细胞减少（8名[9%]患者）、斑丘疹（7名[8%]患者）和疲劳（6名[7%]患者）。15例（17%）患者发生治疗相关的严重不良事件。研究结论：在接受恩诺单抗治疗的的局部晚期/转移性尿路上皮癌患者中，恩诺单抗具有临床意义和持久的缓解率和可耐受的安全性。

EV－301试验结果

根据2022年ASCO年会上最新公布的一项全球开放的III期EV－301临床试验数据显示，恩诺单抗可明显提高局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者的总生存期。前期研究发现， 治疗组平均生存期为12.88个月，化疗组的平均生存期为8.97个月，这意味着使用恩诺单抗治疗的患者可以减少30％的死亡率。

该研究共收入608例接受过铂类药物治疗及PD-1/PD-L1抑制剂的局部晚期及转移性尿路上皮癌患者。每28天为一个周期，在每个周期的第1、8、15天，患者被随机分配，接受恩诺单抗1.25mg/kg或多西紫杉醇75mg/kg，紫杉醇175mg/m²。以总生存期（OS）为主要指标，以无进展生存率（PFS）和安全性为评价指标。

在该临床试验中，与常规化疗组相比，使用恩诺单抗的患者中位生存期是12.9个月，而常规化疗组患者的中位生存期是9个月；恩诺单抗组和常规化疗组的无进展生存期分别为5.6和3.7个月；恩诺单抗治疗组和化疗组的总缓解率分别为40.6％和17.9％；恩诺单抗和化疗组患者的疾病控制率分别为71.9％和53.4％。

美国药监局于2020年2月批准了恩诺单抗和帕博利珠单抗（Pembrolizumab, Pembranab）联合应用的突破性药物资格，用于不能在一线治疗的晚期或转移性尿路上皮癌的患者。研究指出，恩诺单抗+帕博利珠单抗客观缓解率高达73.3％，1年总生存率（OS）为81.6％。

与接受化疗的患者相比，接受恩诺单抗的患者中有52.4％出现3级以上的副作用，在接受化疗的患者中这一比例为50.5％。研究人员未发现新的5级副作用。在治疗组中，3级以上的症状更为普遍，包括斑丘疹、疲劳和外周感觉神经损伤。在进行化疗的过程中，最常见的是中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低和贫血。

在临床试验EV-301的基础上，欧盟委员会于2022年4月批准了恩诺单抗作为一种单独的化疗药物，用于治疗接受过含铂治疗和PD－1／PD－L1抑制剂的治疗的成人局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。恩诺单抗与免疫治疗联合应用，有望为晚期尿路上皮癌的临床治疗提供新的思路。