卡博替尼是几代靶向药？

卡博替尼(Cabanib, cabozantinib,XL184)是第三代靶向药物，卡博替尼是一种小分子、多靶点的酪氨酸激酶抑制剂(TKI),可以强效地抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)和肝细胞生长因子受体(MET) 。此外,卡博替尼对转染期间重排基因(RET)、生长停滞特异性基因6 (GAS6)、干细胞生长因子受体(c-KIT)、上皮生长因子样域酪氨酸激酶2(TIE2)和 FMS样酪氨酸激酶3(FLT-3）等也具有活性。

关于卡博替尼

卡博替尼被Exelixis制药公司开发成为一种口服胶囊剂型,具有生物利用度高、血脑屏障透过率高和清除半衰期长等优点，其最早于2012年11月经FDA批准用于治疗甲状腺髓样癌(MTC)，后于2016年4月和2017年12月分别被批准用于晚期肾细胞癌(RCC)患者的二线治疗和一线治疗。卡博替尼除获批的适应证外,还在其他多种恶性肿瘤患者中开展临床试验。

卡博替尼针对肾癌的效果

卡博替尼首次获批用于转移性RCC是基于一项Ⅲ期临床试验(NCTO1865747，METEOR)的研究结果,该项研究旨在比较卡博替尼与依维莫司治疗晚期或转移性RCC的有效性及安全性。

METEOR研究结果(见图1)显示，卡博替尼组与依维莫司组患者的中位无进展生存期(mPFS)分别为7.4个月和3.8个月，风险比 (HR)为0.58;客观缓解率(ORR)分别为21 %和5% (P<0.001)[1]。

卡博替尼相较于依维莫司在二线及以上治疗晚期或转移性RCC时,可显著改善患者的PFS和ORR。

图1：NCTO1865747和NCTO1835158研究的研究结果

卡博替尼针对甲状腺癌的效果

一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究(NCTO0704730,EXAM)结果促进了卡博替尼获批用于甲状腺髓样癌(MTC) ,该研究纳入的330例患者被随机(2:1)分配至卡博替尼组(140 mg·d-1,n =219)和安慰剂组(n =111)。

研究结果显示,卡博替尼组和安慰剂组的mPFS分别为11.2和4.0个月，HR为0.28,所有亚组(年龄、既往TKI 治疗和RET突变类型)均呈现出PFS延长;ORR分别为28%和0% (P <0.001,见图2) 。之后Schlumberger等2进一步对EXAM研究的受试者进行了总体生存分析,提示在RETM918T突变阳性亚组、卡博替尼组和安慰剂组的中位总生存期(mOS）分别为44.3和18.9 个月，HR 为0.60。

图2：NCT00704730和NCT01811212的研究结果

卡博替尼针对非小细胞肺癌的效果

Neal 等报道了一项包括3 组的Ⅱ期临床试验(NCTO1708954),纳入的受试者为既往接受过一线或二线治疗的ECFR野生型非鳞癌类型的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。结果显示,厄洛替尼组(150 mg·d -1,n =38)、卡博替尼组(60 mg·d -1,n = 38）和厄洛替尼联合卡博替尼组(150 mg·d-1+60 mg·d-1',n = 35)患者的mPFS分别为1.8个月、4.3个月和4.7个月; mOS分别为5.1个月、9.2个月和13.3个月。

此小样本研究提示，EGFR野生型的 NSCLC患者应用卡博替尼或卡博替尼联合厄洛替尼相较于厄洛替尼单药治疗具有更好的临床疗效。

总结

卡博替尼作为第三代靶向药，主要作用于VEGFR,MET,RET,GAS6 ,c-KIT,TIE2和 FLT-3等靶点,它可以通过影响多个信号通路,实现多途径的抗肿瘤作用。目前，卡博替尼主要用于MTC和RCC,但随着各项临床试验的进行,发现其应用于HCC和 NSCLC时,也能发挥不错的抗肿瘤作用，使相关的肿瘤患者获益。

参考文献

[1]汪龙,张莉,汪娟等.卡博替尼治疗恶性肿瘤的临床研究进展[J].中国新药杂志,2019,28(20):2486-2491.

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