瑞戈非尼(Regorafenib)适应症,用法用量,不良反应,药物相互作用及疗效？

上市信息

瑞戈非尼(Regorafenib)最早于2021年7月29日在中国上市，此外也在美国、英国、德国、韩国等国家上市。

瑞戈非尼(Regorafenib)适应症

1、 结直肠癌：

瑞戈非尼(Regorafenib)适用于转移性结直肠癌CR)患者的治疗，这些患者之前接受过奥沙利铂和基于氟呢、伊立替康的抗VEGF治疗、化疗和抗EGFR治疗(如果是RAS野生型)。

2、胃肠道间质瘤：

瑞戈非尼(Regorafenib)用于既往经2种酪氨酸激酶抑制剂(Gleevec、Sutent)治疗后病情恶化或不耐受的不可切除性或转移性胃肠道间质瘤(GIST)患者的治疗。

3、肝细胞性肝癌：

欧盟委员会已经批准了瑞戈非尼(Regorafenib)用于之前接受了Nexavar(sorafenib-索拉非尼)一线治疗的肝细胞癌成人患者治疗的上市许可。

功效与作用

瑞戈非尼(Regorafenib)为口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可以抑制血管生成以及其他肿瘤驱动基因通路，如受体酪氨酸激酶基因、血小板衍生生长因子受体、酪氨酸激酶受体、血管内皮细胞生长因子受体1-3、血管生成素受体TIE-2、成纤维细胞生长因子受体等。

用法用量

一、正确用法及用量：

1、用法：瑞戈非尼(Regorafenib)应口服用药，患者需在每天大致相同的时间服药，饭后用水吞服。

2、建议用量：建议服用瑞戈非尼(Regorafenib)的剂量是160mg，也就是四片40 mg的片剂，患者需要在疗程的前21天每天一次口服。

二、剂量修改：

如有必要，可将剂量逐渐降低至40mg，瑞戈非尼(Regorafenib)的最小每日剂量为80mg。

1、因以下情况中断瑞戈非尼(Regorafenib)：

2级手足皮肤反应(HFSR)，复发或尽管减少剂量但在7天内没有改善，对于3级HFSR，中断治疗至少7天。任何3级或4级不良反应、任何级别的恶化感染、症状性2级高血压。

2、将瑞戈非尼(Regorafenib)的剂量减少至120mg:

除感染外的任何3级或4级不良反应痊愈后、对于第一次出现的任何持续时间的2级HFSR、对于3级天冬氨酸氨基转移酶(AST)/丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高，仅当潜在益处超过肝毒性风险时才恢复。

3、将瑞戈非尼(Regorafenib)的剂量减少至80毫克:

对于120mg剂量下2级HFSR的复发、在120mg剂量的任何3级或4级不良反应恢复后(肝毒性或感染除外)。

4、永久停止瑞戈非尼(Regorafenib)，原因如下:

任何AST或ALT超过正常值上限20倍的事件(ULN)、无法耐受80毫克剂量、任何出现AST或ALT超过3倍ULN，同时胆红素超过2倍ULN，或者尽管剂量降至120mg，但AST或ALT的再次出现超过ULN的5倍。任何4级不良反应，只有在潜在的利益大于风险的情况下，才可以恢复。

不良反应

瑞戈非尼(Regorafenib)最常见的不良反应是发热、疼痛(包括胃肠痛和腹痛)、高胆红素血症、发音困难、腹泻、食欲/进食量下降、乏力/疲劳、高血压、HFSR、感染、粘膜炎、皮疹和恶心、体重减轻。

不良反应处理方式

1、手足皮肤反应(HFSR)：建议患者注意手部的保湿、保暖，避免使用刺激性肥皂等用品，日常生活中注意遮阳，必要时可在医生的指导下使用药物治疗。

2、恶心：患者在治疗期间应注意饮食清淡，避免进食辣椒、麻辣烫、麻辣火锅等辛辣刺激性食物，以免加重恶心症状，也可在医生的指导下使用止吐药等药物缓解症状。

3、乏力、疲劳：此类患者治疗期间应注意休息，避免熬夜、避免劳累，保持充足睡眠，可适当运动。

4、疼痛：如果患者出现疼痛症状，可遵医嘱使用布洛芬、萘普生片等镇痛药物缓解症状。

5、其他不良反应：若患者还出现高血压、粘膜炎等其他不良反应，可及时咨询医生，在医生的指导下用药治疗。

药物相互作用

1、CYP3A4强诱导剂：

强CYP3A4诱导剂与瑞戈非尼(Regorafenib)联合给药降低了瑞格非尼的血浆浓度，增加了活性代谢物M-5的血浆浓度，并可能导致疗效下降。避免将瑞戈非尼(Regorafenib)与强CYP3A4诱导剂(如利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和圣约翰草)同时使用。

2、CYP3A4强抑制剂：

例如葡萄柚汁、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、泊沙康唑和伏立康唑、泰利霉素等，强CYP3A4抑制剂与瑞戈非尼(Regorafenib)合用可增加瑞格非尼的血浆浓度，降低活性代谢物M-2和M-5的血浆浓度，并可能导致毒性增加。避免瑞戈非尼(Regorafenib)与CYP3A4强抑制剂合用。

3、瑞戈非尼(Regorafenib)对乳腺癌耐药蛋白(BCRP)底物的影响

如氟伐他汀、阿托伐他汀、甲氨蝶呤，瑞戈非尼(Regorafenib)与BCRP底物合用可增加BCRP底物的血浆浓度。密切监测患者BCRP底物暴露相关毒性的体征和症状。当考虑将此类产品与瑞戈非尼(Regorafenib)一起给药时，应查阅伴随的BCRP基质产品信息。

临床疗效分析

背景：瑞戈非尼(Regorafenib)和其他多激酶抑制剂可能增强抗程序性细胞死亡-1(抗PD1)疗法在肝细胞癌(HCC)中的抗肿瘤效果。除抗血管生成外，其免疫调节作用尚不明确。

方法：在多种同系肝癌模型中测试体内抗肿瘤功效。在体外测试了小鼠骨髓来源的巨噬细胞(BMDMs)对瑞戈非尼(Regorafenib)极化的调节和共培养T细胞的活化。通过定量逆转录PCR(RT-PCR)、精氨酸酶活性、流式细胞术和ELISA测量M1/M2极化的标记物。通过敲除上游MAPK14激酶、化学p38激酶抑制剂和染色质免疫沉淀，证实了敲除p38激酶和下游Creb1/Klf4信号在巨噬细胞极化中的作用。

结果：与DC-101(抗-VEGFR2抗体)相似，瑞戈非尼(Regorafenib)(5mg/kg/天，相当于人临床剂量的约一半)抑制体内肿瘤生长和血管生成，但产生更高的T细胞活化和M1巨噬细胞极化，增加M1/M2极化BMDMs的比率和体外共培养T细胞的增殖/活化，表明血管生成非依赖性免疫调节作用。

瑞戈非尼(Regorafenib)抑制BMDMs中p38激酶磷酸化和下游Creb1/Klf4活性逆转了M2极化。瑞戈非尼(Regorafenib)增强了适应性转移的抗原特异性T细胞的抗肿瘤功效。瑞戈非尼(Regorafenib)和抗PD1之间的协同抗肿瘤效果与肿瘤微环境中的多种免疫相关途径相关。

结论：瑞戈非尼(Regorafenib)可能通过调节巨噬细胞极化增强抗肿瘤免疫，而不依赖于其抗血管生成作用。优化瑞戈非尼(Regorafenib)剂量，合理设计联合治疗方案，可提高临床治疗指数。

药物价格

一、国内价格：

瑞戈非尼(Regorafenib)40mg*28粒的药物中标价格约为4829.44元。

二、国外价格：

1、耀品国际版本的瑞戈非尼(Regorafenib)40mg*90粒的参考价约为3200元一盒。

2、印度natco版本的瑞戈非尼(Regorafenib)3小盒*40mg*28片的参考价约为3200元一盒。

但由于国外汇率浮动的影响，药物价格也有所浮动，海外版瑞戈非尼(Regorafenib)的具体价格及详细购药流程可咨询医伴旅客服。

药物存储信息

应将瑞戈非尼(Regorafenib)片剂储存在68°F至77°F(20°C至25°C)的室温下。把瑞戈非尼(Regorafenib)留在瓶子里，不要放在每日或每周药盒中。

瑞戈非尼(Regorafenib)药瓶含有干燥剂，有助于保持药物干燥，需要把干燥剂放在瓶子里，保持瑞戈非尼(Regorafenib)瓶紧闭。

·开瓶7周后，安全扔掉(丢弃)任何未使用的瑞戈非尼(Regorafenib)片剂。

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