塞瑞替尼(Ceritinib)详细说明书

塞瑞替尼(Ceritinib)是诺华制药开发的ALK激酶抑制剂，最初于2014年4月获FDA加速批准用于克唑替尼治疗失败后的ALK阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。2017年5月，该药物适应症进一步扩展，获得FDA批准作为ALK阳性NSCLC患者的一线治疗选择。

一、适应症

非小细胞肺癌

塞瑞替尼(Ceritinib)适用于经FDA批准的诊断测试确认的ALK阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

根据治疗指南，对于ALK驱动基因突变的IV期NSCLC患者，在一线治疗无法使用阿来替尼或布加替尼时，可考虑选择塞瑞替尼;此外，若一线治疗采用克唑替尼，塞瑞替尼也可作为二线治疗的选择方案。

二、用法用量

1、非小细胞肺癌成年患者推荐剂量

每日一次口服450mg塞瑞替尼。随餐服用，直到出现疾病进展或出现不可接受的毒性。

2、漏服处理

若发生漏服，‌距离下次服药时间不足12小时‌时，不得补服塞瑞替尼漏服剂量。

3、‌呕吐处理‌

若服药后发生呕吐，‌不得追加服用剂量‌，应严格按原定时间表服用塞瑞替尼下一次剂量。

推荐文章：塞瑞替尼(Ceritinib)推荐用法用量

三、不良反应剂量调整

1、第一级减量‌

当出现毒性反应，恢复后应将剂量塞瑞替尼减少至‌300毫克‌，每天一次。

2、第二级减量‌

若患者无法耐受300毫克的剂量，毒性恢复后应进一步减少塞瑞替尼剂量至‌150毫克‌，每天一次。

3、特别说明‌

如果患者连150毫克/天的剂量都无法耐受，则应‌停止使用‌塞瑞替尼。

四、不良反应

塞瑞替尼最常见的不良反应(≥25%)为恶心、腹泻、呕吐、腹痛、乏力。

推荐文章：塞瑞替尼(Ceritinib)常见不良反应

五、注意事项

1、胃肠道毒性‌

若在使用最佳止吐或止泻治疗后，仍出现严重或无法耐受的恶心、呕吐或腹泻，应中断治疗，直至胃肠道毒性改善，然后以‌下一较低剂量‌恢复用药。

2、肝毒性‌‌

(1)若出现ALT或AST浓度>5倍正常值上限(ULN)且总胆红素浓度≤2倍ULN，应中断治疗。当肝功能指标恢复至基线水平或≤3倍ULN时，可以‌下一较低剂量‌恢复用药。

(2)若出现ALT或AST浓度>3倍ULN且总胆红素浓度>2倍ULN(无胆汁淤积或溶血)，则‌永久停用塞瑞替尼。

3、间质性肺病/肺炎‌‌

若发生任何级别的治疗相关间质性肺病/肺炎，应‌永久停用塞瑞替尼。

4、QT间期延长‌

(1)若在≥2次单独的心电图(ECG)上检测到QTc间期>500毫秒，应中断治疗。一旦QTc间期改善至<481毫秒或恢复至基线水平(若基线QTc间期≥481毫秒)，可以‌下一较低剂量‌恢复塞瑞替尼用药。

(2)若QT间期延长再次发生，则塞瑞替尼剂量应‌再降低一个水平‌。

(3)如果QT间期延长与尖端扭转型室性心动过速、多形性室性心动过速或严重心律失常的体征和/或症状同时发生，应‌永久停用塞瑞替尼。

5、心动过缓‌‌

(1)若发生有症状但非危及生命的心动过缓，应中断塞瑞替尼治疗，直至恢复至无症状的心动过缓或心率≥60次/分钟。如果未发现已知会导致心动过缓的合并用药，可以‌下一较低剂量‌恢复塞瑞替尼治疗。

(2)在接受已知会导致心动过缓或低血压的合并用药的患者中，若发生需要干预的临床重要心动过缓或危及生命的心动过缓，应中断治疗，直至恢复至无症状的心动过缓或心率≥60次/分钟。如果停用此类合并用药或调整其剂量，可以‌下一较低剂量‌恢复塞瑞替尼治疗，并需频繁监测。

(3)在未接受已知会导致心动过缓或低血压的合并用药的患者中，若发生危及生命的心动过缓，应‌永久停用塞瑞替尼。

6、高血糖‌‌

若在使用最佳降糖药物治疗后，仍出现持续高血糖(血糖浓度>250mg/dL)，应中断治疗。一旦高血糖得到充分控制，可以‌下一较低剂量‌恢复塞瑞替尼治疗。如果治疗后高血糖仍持续存在，则‌停用‌塞瑞替尼。

7、胰腺炎‌‌

在治疗开始前、治疗期间定期监测血清脂肪酶和淀粉酶浓度，并根据临床指征监测血清脂肪酶和淀粉酶浓度。根据毒性的严重程度，可能需要暂时中断然后减少剂量或停止塞瑞替尼治疗。

8、胎儿/新生儿发病率和死亡率

可能对胎儿造成伤害;在动物中表现出的致畸性、胚胎毒性、胎儿毒性和胚胎醇溶性。治疗期间避免怀孕。

六、特殊人群用药

1、怀孕

塞瑞替尼可能会对胎儿造成伤害。如果在怀孕期间使用或患者在治疗期间怀孕，请注意潜在的胎儿危害。

2、哺乳

尚不清楚塞瑞替尼或其代谢物是否分布到母乳中，或者药物是否对产奶量或哺乳婴儿有任何影响。治疗期间和停药后2周内不建议母乳喂养。

3、具有生育潜力的女性和男性

在开始塞瑞替尼治疗之前，验证具有生育潜力的女性的怀孕状况。应建议有生育潜力的女性在接受药物期间和停药后6个月内使用有效的避孕方法。作为此类女性伴侣的男性应在停药期间和停药后3个月内使用有效的避孕方法。

4、儿童患者

塞瑞替尼在儿童患者中尚未确定安全性和有效性。

5、老年患者

在评估塞瑞替尼750mg每日一次治疗ALK阳性非小细胞肺癌患者的临床试验中，18%的患者年龄为≥65岁，5%的患者年龄为≥75岁。与年轻人相比，65≥岁患者的安全性或有效性总体上没有差异。

6、肝功能损害

接受单次750mg剂量的塞瑞替尼的严重肝功能损害患者的全身暴露增加;需要减少剂量。

全身暴露未因轻度或中度肝功能损害而改变;此类患者无需调整塞瑞替尼剂量。

7、肾功能损害

暴露未因轻度或中度肾功能损害而改变。未在严重肾功能损害(Cl铬<30mL/分钟)。

七、禁忌症

说明书中尚未明确塞瑞替尼的禁忌症。

八、规格性状

1、胶囊剂

150mg/70粒，硬明胶胶囊，带有不透明的蓝色帽和不透明的白色主体;不透明的蓝色笔帽用黑色墨水标记“LDK150MG”，不透明的白色机身用黑色墨水标记“NVR”。

2、片剂

150mg/84片，薄膜包衣片剂，浅蓝色，圆形，双凸面，边缘斜面，无刻痕，一侧压印“NVR”，另一侧压印“ZY1”。

九、药物相互作用

1、强效CYP3A抑制剂

塞瑞替尼与强效CYP3A抑制剂联用时可能存在药代动力学相互作用。避免合并使用。若无法避免合并使用，将色瑞替尼的每日剂量减少约33%，并四舍五入至最接近的150mg规格。若停用强效CYP3A抑制剂，则将塞瑞替尼恢复至使用强效CYP3A抑制剂之前的剂量。

2、强效CYP3A诱导剂

塞瑞替尼与强效CYP3A诱导剂联用可能存在药代动力学相互作用，避免合并使用。

3、CYP3A底物

可能存在药代动力学相互作用。避免合并使用塞瑞替尼与治疗窗狭窄或主要经CYP3A代谢的CYP3A底物。若无法避免与治疗窗狭窄的CYP3A底物合并使用，应考虑减少该CYP3A底物的剂量。

4、CYP2C9底物

可能存在药代动力学相互作用。避免合并塞瑞替尼与治疗窗狭窄或主要经CYP2C9代谢的CYP2C9底物。若无法避免与治疗窗狭窄的CYP2C9底物合并使用，应考虑减少该CYP2C9底物的剂量。

5、P-gp抑制剂

可能存在药代动力学相互作用，增加塞瑞替尼的血浆浓度。

6、与QT间期延长相关的药物

可能对QT间期延长产生叠加效应。合并塞瑞替尼使用期间应定期监测心电图(ECG)和电解质。

7、与心动过缓相关的药物

可能增加心动过缓风险。如有可能，避免与塞瑞替尼合并使用。

8、影响胃酸度的药物

塞瑞替尼与升高胃pH值的药物合并使用时，可能会降低色瑞替尼的溶解度及口服生物利用度。

十、有效期

24个月。

十一、储存条件

塞瑞替尼应储存在储存在20–25°C，允许在15–30°C之间偏移。

十二、药代动力学

吸收：患者单次口服塞瑞替尼后，血浆峰值水平在4至6小时左右达到。

分配：塞瑞替尼与人血浆蛋白结合97%，与药物浓度无关。

代谢：体外研究表明，CYP3A是参与塞瑞替尼代谢清除的主要酶。在禁食条件下口服单次750mg放射性标记剂量后，塞瑞替尼是人血浆中的主要循环成分(82%)。