塞瑞替尼(Ceritinib)的作用功效,如何用药

塞瑞替尼（商品名：Zykadia）是瑞士诺华公司研发的第二代间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂，适用于经FDA批准的检测方法证实为ALK阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，尤其针对克唑替尼治疗进展或不耐受的患者。作为二代靶向药物，塞瑞替尼通过抑制ALK融合蛋白活性阻断肿瘤生长，临床研究显示其450mg随餐服用方案可显著降低胃肠道毒性，同时维持疗效，为ALK阳性晚期肺癌患者提供重要治疗选择。

塞瑞替尼适应症

塞瑞替尼适用于治疗经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的检测方法证实肿瘤为间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

塞瑞替尼用法用量

1、推荐剂量

塞瑞替尼的推荐剂量为每日450mg，随餐口服，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性反应。

若漏服一剂塞瑞替尼，除非距下一次服药时间不足12小时，否则应补服该剂量。

若在治疗期间发生呕吐，无需额外补服剂量，按原计划继续服用下一次剂量的塞瑞替尼即可。

2、针对不良反应的剂量调整

对于无法耐受每日150mg随餐口服剂量的患者，应停用塞瑞替尼。

3、针对强效CYP3A抑制剂的剂量调整

在塞瑞替尼治疗期间，应避免同时使用强效CYP3A抑制剂。

若无法避免同时使用强效CYP3A抑制剂，应将塞瑞替尼的剂量降低约1/3，并调整至最接近150mg剂量规格的倍数。停用强效CYP3A抑制剂后，应恢复使用开始联用强效CYP3A抑制剂前的塞瑞替尼剂量。

4、针对重度肝功能损害患者的剂量调整

对于重度肝功能损害（Child-PughC级）患者，应将塞瑞替尼的剂量降低约1/3，并调整至最接近150mg剂量规格的倍数。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

塞瑞替尼不良反应

接受塞瑞替尼450mg随餐治疗的患者中，最常见的不良反应（发生率≥25%）包括：腹泻、恶心、腹痛、呕吐和疲劳。

接受塞瑞替尼750mg空腹治疗的患者中，最常见的不良反应（发生率≥25%）包括：腹泻、恶心、呕吐、疲劳、腹痛、食欲下降和体重减轻。

塞瑞替尼禁忌症

尚不明确。

塞瑞替尼注意事项

1、胃肠道不良反应

在空腹条件下接受750mg塞瑞替尼治疗的患者中，曾出现严重胃肠道不良反应。在所有临床研究的925例患者中，95%的患者出现腹泻、恶心、呕吐或腹痛，其中14%的患者发生重度（3级或4级）反应。36%的患者因上述胃肠道不良反应需暂停给药或降低剂量，1.6%的患者因此停用塞瑞替尼。

应根据临床需要，采用标准治疗方案（包括使用止泻药、止吐药或补液）对患者进行监测和管理。若胃肠道不良反应严重或无法耐受，且经止吐药或止泻药治疗后无改善，应暂停塞瑞替尼给药；症状改善后，以降低后的剂量恢复治疗。

2、肝毒性

接受塞瑞替尼治疗的患者中曾出现药物诱导的肝毒性。在所有临床研究的925例患者中，28%的患者丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高超过5倍正常上限（ULN），16%的患者天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高超过5倍正常上限；0.3%的患者同时出现ALT升高超过3倍正常上限、总胆红素升高超过2倍正常上限，且碱性磷酸酶低于2倍正常上限。约1%的患者因肝毒性需永久停用塞瑞替尼。

应每月进行一次肝功能实验室检查（包括ALT、AST和总胆红素），并根据临床需要开展检查；对于已出现转氨酶升高的患者，需增加检查频率。根据不良反应的严重程度，可暂停塞瑞替尼给药（症状改善后以降低后的剂量恢复治疗），或永久停用塞瑞替尼。

3、间质性肺病/肺炎

接受塞瑞替尼治疗的患者中曾出现重度、危及生命或致命性的间质性肺病（ILD）/肺炎。在所有临床研究的925例患者中，2.4%的患者报告ILD/肺炎，其中1.3%为3级或4级反应，0.2%的患者发生致命事件。10例患者（1.1%）因ILD/肺炎停用塞瑞替尼。

应监测患者是否出现提示ILD/肺炎的肺部症状（如呼吸困难、干咳、发热等）。若患者被诊断为治疗相关ILD/肺炎，需排除其他可能导致ILD/肺炎的原因（如感染、其他肺部疾病），并永久停用塞瑞替尼。

4、QT间期延长

接受塞瑞替尼治疗的患者中曾出现QTc间期延长，该反应可能增加室性心动过速（如尖端扭转型室性心动过速）或猝死风险。在所有临床研究中，919例至少进行过一次基线后心电图（ECG）评估的患者中，6%的患者QTc间期较基线延长超过60毫秒（msec）。在空腹条件下接受750mg塞瑞替尼治疗的患者中，约1.3%的患者QTc间期超过500毫秒。塞瑞替尼会导致浓度依赖性的QTc间期延长。在所有临床研究中，0.2%的患者因QT间期延长停用塞瑞替尼。

若可能，应避免对先天性长QT综合征患者使用塞瑞替尼。对于充血性心力衰竭、缓慢性心律失常、电解质异常（如低钾血症、低镁血症）患者，或正在服用已知可延长QT间期药物（如某些抗心律失常药、抗精神病药）的患者，需定期进行ECG和电解质监测。根据不良反应的严重程度，可暂停塞瑞替尼给药（症状改善后以降低后的剂量恢复治疗），或永久停用塞瑞替尼。

5、高血糖

接受塞瑞替尼治疗的患者中曾出现高血糖。在所有临床研究的925例患者中，根据实验室检查结果，13%的患者发生3级或4级高血糖。

在开始塞瑞替尼治疗前，应监测空腹血糖，并在治疗期间根据临床需要定期监测（如糖尿病患者或血糖偏高人群需增加监测频率）。根据情况启动或优化降糖药物治疗（如口服降糖药、胰岛素）。根据不良反应的严重程度，可暂停塞瑞替尼给药（血糖得到充分控制后以降低后的剂量恢复治疗），或永久停用塞瑞替尼。

6、心动过缓

接受塞瑞替尼治疗的患者中曾出现心动过缓。在所有临床研究的925例患者中，1.1%的患者新出现窦性心动过缓（定义为心率＜50次/分钟）；1%的患者将心动过缓报告为不良反应。无患者因心动过缓停用塞瑞替尼，0.1%的患者因心动过缓需暂停给药并后续降低剂量。

应尽可能避免将塞瑞替尼与其他已知可导致心动过缓的药物（如β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂、可乐定、地高辛）联用。需定期监测心率和血压。根据不良反应的严重程度，可暂停塞瑞替尼给药（心动过缓缓解后以降低后的剂量恢复治疗），或永久停用塞瑞替尼。

7、胰腺炎

接受塞瑞替尼治疗的患者中曾出现胰腺炎。在临床研究中，接受塞瑞替尼治疗的患者中，胰腺炎发生率低于1%，其中包括1例致命病例。所有临床研究中，7%的患者出现3级或4级淀粉酶升高，14%的患者出现3级或4级脂肪酶升高。

在开始塞瑞替尼治疗前，应监测脂肪酶和淀粉酶水平，并在治疗期间根据临床需要定期监测（如出现腹痛等疑似胰腺炎症状时需及时检查）。根据实验室指标异常的严重程度，可暂停塞瑞替尼给药（指标恢复后以降低后的剂量恢复治疗）。

8、胚胎-胎儿毒性

基于塞瑞替尼的作用机制及动物研究结果，孕妇使用塞瑞替尼可能对胎儿造成伤害。在动物研究中，于器官形成期对大鼠和兔给予塞瑞替尼，即使母体血浆暴露量低于人类推荐剂量，仍导致大鼠和兔出现骨骼异常（如骨化延迟、骨骼畸形）。

应告知孕妇本品对胎儿的潜在风险。建议有生育潜力的女性在塞瑞替尼治疗期间及治疗结束后6个月内，使用有效的避孕措施（如避孕套、口服避孕药等）。基于塞瑞替尼潜在的遗传毒性，建议有生育潜力女性伴侣的男性，在塞瑞替尼治疗期间及治疗结束后3个月内使用避孕套。

塞瑞替尼特殊人群用药

1、妊娠期用药

基于动物研究结果及其作用机制，孕妇使用塞瑞替尼可能对胎儿造成伤害。目前关于孕妇使用塞瑞替尼的可用数据有限，无法充分评估相关风险。在器官形成期对大鼠和兔给予塞瑞替尼，即使母体血浆暴露量低于人类推荐剂量，仍导致大鼠和兔出现骨骼异常。应告知孕妇本品对胎儿的潜在风险。

2、哺乳期用药

目前尚无关于塞瑞替尼或其代谢产物是否存在于人乳中、塞瑞替尼对母乳喂养婴儿的影响，以及对乳汁分泌影响的数据。由于母乳喂养婴儿可能面临严重不良反应风险，建议女性在塞瑞替尼治疗期间及治疗结束后2周内不要进行母乳喂养。

3、有生育潜力的女性和男性

在有生育潜力的女性开始塞瑞替尼治疗前，需确认其妊娠状态。孕妇使用塞瑞替尼可能对胎儿造成伤害。

女性：建议有生育潜力的女性在塞瑞替尼治疗期间及治疗结束后6个月内，使用有效的避孕措施。

男性：基于塞瑞替尼潜在的遗传毒性，建议有生育潜力女性伴侣的男性，在塞瑞替尼治疗期间及治疗结束后3个月内使用避孕套。

4、儿科用药

塞瑞替尼在儿科患者中的安全性和有效性尚未确立。

5、老年用药

在塞瑞替尼的临床研究中，共纳入925例患者，其中18%为65岁及以上，5%为75岁及以上。未观察到这些患者与年轻患者在安全性或有效性上存在总体差异。

6、肝功能损害

重度肝功能损害（Child-PughC级）患者需降低塞瑞替尼剂量。轻度（Child-PughA级）或中度（Child-PughB级）肝功能损害患者无需调整剂量。

塞瑞替尼药物相互作用

1、其他药物对塞瑞替尼的影响

强效CYP3A抑制剂

强效CYP3A4/P-糖蛋白（P-gp）抑制剂（如酮康唑）会增加塞瑞替尼的全身暴露量，可能导致塞瑞替尼不良反应的发生率升高、严重程度加重。在塞瑞替尼治疗期间，应避免同时使用强效CYP3A抑制剂；若无法避免，需降低塞瑞替尼剂量。

禁止食用葡萄柚及葡萄柚汁，因其可能抑制CYP3A酶活性。

强效CYP3A诱导剂

强效CYP3A4/P-糖蛋白（P-gp）诱导剂（如利福平）会降低塞瑞替尼的全身暴露量，可能导致塞瑞替尼疗效下降。在塞瑞替尼治疗期间，应避免同时使用强效CYP3A诱导剂。

2、塞瑞替尼对其他药物的影响

CYP3A底物

塞瑞替尼会增加敏感CYP3A底物（如咪达唑仑）的全身暴露量。应避免塞瑞替尼与敏感CYP3A底物联用；若无法避免，需考虑降低敏感CYP3A底物的剂量。若塞瑞替尼与其他CYP3A底物联用，应参考该CYP3A底物的药品说明书，遵循其与强效CYP3A抑制剂联用时的剂量推荐。

CYP2C9底物

塞瑞替尼会增加CYP2C9底物（如华法林）的全身暴露量。若无法避免塞瑞替尼与华法林联用，需增加国际标准化比值（INR）的监测频率，因华法林的抗凝作用可能会增强。

应避免塞瑞替尼与“浓度轻微变化即可能导致严重毒性反应”的CYP2C9底物联用；若无法避免，需考虑降低联用的CYP2C9底物剂量。

3、延长QT间期的药物

塞瑞替尼会导致浓度依赖性的QTc间期延长。若可能，应避免塞瑞替尼与其他已知可能延长QT间期的药物联用。

4、导致心动过缓的药物

塞瑞替尼可能引发心动过缓。若可能，应避免塞瑞替尼与其他已知可能导致心动过缓的药物联用。

塞瑞替尼药物过量

尚不明确。

塞瑞替尼药代动力学

患者单次口服塞瑞替尼后，在空腹条件下，剂量为50mg至750mg时，血药浓度-时间曲线下面积（AUC）和血药浓度峰值（Cmax）随剂量成比例增加。

在空腹条件下每日服用750mg塞瑞替尼时，患者在15天内达到血药稳态；用药3周后，几何平均蓄积比为6.2。在空腹条件下每日重复服用50mg至750mg塞瑞替尼时，全身暴露量的增加幅度超过剂量增加比例。

吸收

患者单次口服塞瑞替尼后，塞瑞替尼的血药浓度峰值（Cmax）约在给药后4-6小时达到。

分布

塞瑞替尼与人血浆蛋白的结合率为97%，且结合率不受药物浓度影响。在空腹条件下患者单次服用750mg塞瑞替尼后，塞瑞替尼的几何平均表观分布容积（Vd/F）为4230升（L）。相较于血浆，塞瑞替尼在红细胞中存在轻微的优先分布，体外实验测得的平均血药浓度与血浆药物浓度比值（血/浆比）为1.35。

消除

在空腹条件下患者单次服用750mg塞瑞替尼后，塞瑞替尼的几何平均表观血浆终末半衰期（t₁/₂）为41小时。塞瑞替尼的药代动力学（PK）随时间呈非线性特征：每日服用750mg塞瑞替尼达到稳态后，其几何平均表观清除率（CL/F）为33.2升/小时（L/h），低于单次服用750mg后的清除率（88.5L/h）。

代谢

体外研究表明，CYP3A酶是参与塞瑞替尼代谢清除的主要酶。在空腹条件下健康受试者单次口服750mg放射性标记的塞瑞替尼后，塞瑞替尼是人体血浆中的主要循环成分（占比82%）。

排泄

在空腹条件下健康受试者单次口服750mg放射性标记的塞瑞替尼后，92%的给药剂量通过粪便排出（其中68%为未代谢的原型药物），1.3%的给药剂量通过尿液排出。