尼替西农(Nitisinone)的详细说明书：作用与功效,用法用量,副作用,注意事项等

尼替西农(Nitisinone)是一种4-羟基苯丙酮酸双加氧酶(4-HPPD)的可逆性竞争抑制剂，通过干预酪氨酸代谢途径发挥作用。

尼替西农(Nitisinone)适应症

尼替西农适用于联合酪氨酸和苯丙氨酸饮食限制，治疗成人和儿童患者的遗传性酪氨酸血症1型（HT-1）。

尼替西农(Nitisinone)的用法用量

1、起始剂量

推荐的尼替西农胶囊起始剂量为0.5毫克/公斤体重，每日两次，口服。

2、维持方案

对于5岁及以上、在稳定剂量的尼替西农治疗至少4周后血清和尿液琥珀酰丙酮浓度检测不到的患者，尼替西农胶囊的总日剂量可以改为每日一次给药（例如，1至2毫克/公斤体重，每日一次）。

3、剂量调整

(1)、应根据每位患者的生化和/或临床反应进行个体化的剂量调整。

(2)、应监测血浆和/或尿液琥珀酰丙酮浓度、肝功能参数和甲胎蛋白水平。

(3)、如果在开始尼替西农治疗4周后，血液或尿液中仍可检测到琥珀酰丙酮，则将尼替西农剂量增加至0.75毫克/公斤体重，每日两次。根据对所有生化参数的综合评估，可能需要最大总日剂量为2毫克/公斤体重。

(4)、如果生化反应满意（血液和/或尿液琥珀酰丙酮检测不到），则应根据体重增加而非血浆酪氨酸水平来调整剂量。

(5)、在治疗开始时、从每日两次给药转为每日一次给药时，或患者病情恶化时，可能需要更密切地监测所有可用的生化参数（即血浆和/或尿液琥珀酰丙酮、尿液5-氨基酮戊酸（ALA）和红细胞胆色素原（PBG）合酶活性）。

(6)、通过饮食限制酪氨酸和苯丙氨酸的摄入，将血浆酪氨酸水平维持在500微摩尔/升以下。对于血浆酪氨酸水平升至500微摩尔/升以上的患者，应评估其饮食中酪氨酸和苯丙氨酸的摄入量。切勿通过调整尼替西农胶囊的剂量来降低血浆酪氨酸浓度。

4、给药方法

服用尼替西农胶囊时，需维持酪氨酸和苯丙氨酸的饮食限制。

应在餐前至少一小时或餐后至少两小时服用。对于吞咽胶囊困难的患者，可在使用前立即打开胶囊，将其内容物悬浮于少量水、配方奶或苹果酱中。

5、剂型和规格

胶囊：2毫克、5毫克、10毫克和20毫克白色胶囊，印有以下标识：

标识，随后是“2”、“5”、“10”或“20”，表示每个胶囊中尼替西尼的实际含量。

6、过量用药

未限制酪氨酸和苯丙氨酸的正常饮食者意外摄入尼替西农胶囊将导致酪氨酸水平升高。在给予单次1毫克/公斤剂量尼替西尼的健康受试者中，血浆酪氨酸水平在给药后48至120小时达到峰值1200微摩尔/升。

经过14天的洗脱期后，血浆酪氨酸的平均值仍为808微摩尔/升。

几周后从志愿者获得的禁食随访样本显示酪氨酸值恢复正常。没有报告任何临床意义重大的生命体征或实验室数据变化。一名患者报告对阳光敏感。尼替西尼治疗已有高酪氨酸血症的报告。

尼替西农(Nitisinone)的禁忌症

无。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

尼替西农(Nitisinone)的注意事项

1、血浆酪氨酸水平升高、眼部症状、发育迟缓和角化过度斑块

尼替西尼是酪氨酸代谢途径中4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶的抑制剂，因此，尼替西农胶囊治疗可能导致HT-1患者血浆酪氨酸水平升高。在接受尼替西农胶囊治疗期间，需同时坚持饮食中酪氨酸和苯丙氨酸的限制。切勿通过调整尼替西农胶囊的剂量来降低血浆酪氨酸浓度。应维持血浆酪氨酸水平低于500微摩尔/升。酪氨酸和苯丙氨酸摄入限制不足可导致血浆酪氨酸水平升高，超过500微摩尔/升可能导致以下情况：

眼部体征和症状，包括角膜溃疡、角膜混浊、角膜炎、结膜炎、眼痛和畏光，这些在尼替西农胶囊治疗的患者中已有报告。

应在开始尼替西农胶囊治疗前及此后定期进行包括裂隙灯检查在内的眼科基线检查。在接受尼替西农胶囊治疗期间，若出现畏光、眼痛，或眼睛发红、肿胀或灼痛等炎症迹象，或酪氨酸水平>500微摩尔/升，应立即进行裂隙灯复查并即刻测量血浆酪氨酸浓度。

同程度的智力残疾和发育迟缓。对于接受尼替西农胶囊治疗并出现神经系统状态突然改变的患者，应进行包括血浆酪氨酸水平在内的临床实验室评估。

足底和手掌出现疼痛性角化过度斑块。

对于接受饮食限制和尼替西农胶囊治疗但出现血浆酪氨酸水平升高的HT-1患者，应评估其饮食中酪氨酸和苯丙氨酸的摄入量。

2、白细胞减少症和严重血小板减少症

在临床试验中，接受尼替西尼和饮食限制治疗的患者出现了短暂性白细胞减少症（3%）、血小板减少症（3%）或两者兼有（1.5%）。没有患者因白细胞减少和血小板减少事件而发生感染或出血。应在尼替西农胶囊治疗期间监测血小板和白细胞计数。

尼替西农(Nitisinone)的不良反应

最常见的不良反应（发生率≥1%）包括：酪氨酸水平升高（>10%）、白细胞减少症（3%）、血小板减少症（3%）、结膜炎（2%）、角膜混浊（2%）、角膜炎（2%）、畏光（2%）、眼痛（1%）、睑缘炎（1%）、白内障（1%）、粒细胞减少症（1%）、鼻衄（1%）、瘙痒症（1%）、剥脱性皮炎（1%）、皮肤干燥（1%）、斑丘疹（1%）和脱发（1%）。

发生率低于1%的不良反应包括死亡、癫痫发作、脑肿瘤、脑病、运动机能亢进、紫绀、腹痛、腹泻、粘膜疹、胃肠道出血、黑便、肝酶升高、肝脏肿大、低血糖、败血症和支气管炎。

尼替西农(Nitisinone)的药物相互作用

尼替西尼是一种中度的CYP2C9抑制剂、弱CYP2E1诱导剂以及OAT1/OAT3抑制剂。以下是当与尼替西农胶囊同时给药时具有临床重要药物相互作用的药物及预防或处理这些相互作用的说明。

1、敏感的CYP2C9底物（例如，塞来昔布、甲苯磺丁脲）或治疗指数窄的CYP2C9底物（例如，苯妥英、华法林）

临床影响：会增加经CYP2C9代谢的合用药物的暴露量。

干预措施：将经CYP2C9代谢的合用药物的剂量减半，对于治疗指数窄的药物，可能需要进行额外的剂量调整以维持治疗药物浓度。

2、OAT1/OAT3底物（例如，阿德福韦、更昔洛韦、甲氨蝶呤）

临床影响：会增加相互作用药物的暴露量。

干预措施：监测与合用药物相关的潜在不良反应。

尼替西农(Nitisinone)的特殊人群用药

1、妊娠期

关于孕妇使用尼替西尼的现有有限数据不足以确定药物相关的发育不良结局风险。

对于指定人群，重大出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

2、哺乳期

尚无关于尼替西尼是否存在于人乳中、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁生成影响的数据。数据表明尼替西尼存在于大鼠乳汁中，因为在未用药的哺乳期大鼠幼崽中观察到眼部毒性和较低体重。

应考虑母乳喂养的发育和健康益处，同时考虑母亲对尼替西农胶囊的临床需求，以及尼替西农胶囊或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。

3、儿童使用

尼替西尼联合酪氨酸和苯丙氨酸饮食限制治疗HT-1的安全性和有效性已在儿科患者中确立。

4、老年使用

尼替西尼的临床研究未纳入65岁及以上的受试者。

通常，老年患者的剂量选择应谨慎，反映该患者群体中肝功能、肾功能或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的发生率更高。

尼替西农(Nitisinone)的作用机制

尼替西尼是4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶的竞争性抑制剂，该酶是酪氨酸分解代谢途径中延胡索酰乙酰乙酸水解酶（FAH）的上游酶。

通过抑制HT-1患者酪氨酸的正常分解代谢，尼替西尼可防止分解代谢中间体马来酰乙酰乙酸和延胡索酰乙酰乙酸的积累。

在HT-1患者中，这些分解代谢中间体转化为有毒代谢物琥珀酰丙酮和琥珀酰乙酰乙酸，这些物质是观察到的肝脏和肾脏毒性的原因。

琥珀酰丙酮还能抑制卟啉合成途径，导致5-氨基酮戊酸积累，这是一种导致HT-1特征性卟啉危象的神经毒素。

尼替西农(Nitisinone)的药代动力学

1、吸收

空腹条件下单次口服尼替西尼30毫克后的药代动力学特征如下：最大血药浓度（Cmax）的算术平均值为10.5微摩尔/升（变异系数26%），达峰时间（tmax）中位值为3.5小时（范围0.8至8.0小时），从0到72小时的血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-72h）的算术平均值为406微摩尔·小时/升（变异系数13%）。

2、分布

在50微摩尔浓度下，尼替西尼与人血浆蛋白的体外结合率大于95%。

3、消除

健康男性受试者单剂量尼替西尼的平均终末血浆半衰期为54小时。18名健康成人多次每日一次给予尼替西尼80毫克后，平均表观血浆清除率为113毫升/小时（变异系数16%）。

4、代谢

体外研究表明，尼替西尼在人肝微粒体中相对稳定，可能由CYP3A4酶介导少量代谢。

5、排泄

尼替西尼的肾脏消除作用较小，因为健康受试者多次每日口服80毫克剂量后，以原形尼替西尼经尿液排泄的平均分数为3.0%，估计平均肾清除率为0.003升/小时（变异系数25%）。

尼替西农(Nitisinone)的储存

储存于25°C（77°F），允许在15°–30°C（59°-86°F）范围内变动。

温馨提示

1、服用尼替西农胶囊时，需维持酪氨酸和苯丙氨酸的饮食限制。

2、应在餐前至少一小时或餐后至少两小时服用。对于吞咽胶囊困难的患者，可在使用前立即打开胶囊，将其内容物悬浮于少量水、配方奶或苹果酱中。

3、告知患者饮食限制不足可能与眼部体征和症状、智力残疾和发育迟缓以及足底和手掌出现疼痛性角化过度斑块有关。建议患者和护理人员必须坚持酪氨酸和苯丙氨酸的饮食限制，并及时向其医疗保健提供者报告任何不明原因的眼部、神经系统或其他症状。