美国FDA批准替沃扎尼(Tivozanib)用于治疗成人复发或难治性晚期肾细胞癌

2021年3月10日，AVEOOncology今日宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准替沃扎尼(Tivozanib)用于治疗既往接受过至少两种全身治疗的成人复发或难治性晚期肾细胞癌患者。替沃扎尼(Tivozanib)是一种口服的新一代血管内皮生长因子（VEGF）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。

范德比尔特英格拉姆癌症中心临床试验主任兼TIVO-3试验主要研究者BrianRini医学博士表示：“今天替沃扎尼(Tivozanib)的获批为那些在接受两种或更多种既往全身治疗后出现复发或难治的肾癌患者提供了一种新的治疗工具。随着肾细胞癌治疗手段的进步，患者生存期得以延长，这增加了在复发或难治阶段对经过验证且耐受性良好的治疗方案的需求。TIVO-3研究是首个在既往接受过至少两种全身治疗的肾细胞癌患者中获得阳性结果的III期研究，也是首个在III期肾细胞癌研究中预先设定了接受过免疫治疗（当前早期治疗的标准疗法）的患者群体。基于此次获批，我相信替沃扎尼(Tivozanib)代表了一种有吸引力的干预手段，并预计它将在不断演变的肾细胞癌治疗格局中发挥重要作用。”

AVEO总裁兼首席执行官MichaelBailey表示：“我们相信替沃扎尼(Tivozanib)有潜力为美国日益增多的复发或难治性肾细胞癌患者提供一种差异化的治疗选择。今天的获批是多年来众多人员将这一疗法带给患者的辛勤工作和决心的结晶。随着今天的获批，AVEO开启了作为商业化阶段公司的征程，这是我们行业中一项值得注意的成就。我谨代表整个AVEO团队，感谢所有患者、他们的家人以及照护者，是他们的不懈努力促成了今天。”

KCCure（肾癌患者倡导组织）总裁DenaBattle表示：“复发或难治性肾细胞癌是一种破坏性疾病，由于耐受性与疗效之间的权衡，患者的治疗结局可能受限。FDA对替沃扎尼(Tivozanib)的批准通过为这一患者群体提供了新的治疗选择，代表着激动人心且意义重大的进步。”

关于获批依据的临床研究

替沃扎尼(Tivozanib)的获批基于AVEO的关键性III期研究TIVO-3，该研究在既往接受过至少两种全身治疗的复发或难治性晚期肾细胞癌患者中，比较了替沃扎尼(Tivozanib)与索拉非尼的疗效。该申请还得到了另外三项肾细胞癌研究的支持，并纳入了超过1000名临床试验受试者的安全性数据。

TIVO-3研究共入组350名患者，按1:1的比例随机分配接受替沃扎尼(Tivozanib)或索拉非尼治疗。主要疗效结局指标是由独立的盲态影像学审查委员会评估的无进展生存期。其他疗效终点包括总生存期和客观缓解率。

替沃扎尼(Tivozanib)组（175名患者）的中位无进展生存期为5.6个月（95%置信区间：4.8,7.3），而索拉非尼组为3.9个月（95%置信区间：3.7,5.6）（风险比HR=0.73；95%置信区间：0.56,0.95；p=0.016）。替沃扎尼(Tivozanib)组和索拉非尼组的中位总生存期分别为16.4个月（95%置信区间：13.4,21.9）和19.2个月（95%置信区间：14.9,24.2）（HR=0.97；95%置信区间：0.75,1.24）。替沃扎尼(Tivozanib)组的客观缓解率为18%（95%置信区间：12%,24%），索拉非尼组为8%（95%置信区间：4%,13%）。

最常见的（发生率≥20%）不良反应为：疲乏、高血压、腹泻、食欲减退、恶心、发声困难、甲状腺功能减退、咳嗽和口腔炎。最常见的3级或4级实验室检查异常（发生率≥5%）为：血钠降低、脂肪酶升高和磷酸盐降低。

推荐剂量

推荐的替沃扎尼剂量为每次1.34毫克，每日一次，无论是否随餐服用，连续服用21天，随后停药7天（28天为一个治疗周期），直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应。

关于替沃扎尼(Tivozanib)

替沃扎尼(Tivozanib)是一种口服的新一代血管内皮生长因子受体（VEGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。它是一种强效、选择性的VEGFR-1、-2和-3抑制剂，具有较长的半衰期，旨在提高疗效和耐受性。AVEO于2021年3月10日获得美国FDA对替沃扎尼(Tivozanib)的批准，用于治疗既往接受过至少两种全身治疗的成人复发或难治性晚期肾细胞癌患者。替沃扎尼(Tivozanib)此前已于2017年8月在欧盟及其合作伙伴EUSAPharma（英国）有限公司所在区域内的其他国家获得批准，用于治疗成人晚期肾细胞癌患者。临床前模型显示，替沃扎尼(Tivozanib)已被证实能够显著减少调节性T细胞的产生。替沃扎尼(Tivozanib)由协和麒麟株式会社发现。

适应症

替沃扎尼(Tivozanib)适用于治疗既往接受过至少两种全身治疗的成人复发或难治性晚期肾细胞癌患者。

重要安全信息

警告与注意事项

高血压及高血压危象：在开始使用替沃扎尼(Tivozanib)之前应控制好血压。治疗期间需监测血压，并根据需要进行处理。如果使用降压药后高血压仍持续存在，应降低替沃扎尼(Tivozanib)的剂量。

心力衰竭：在整个替沃扎尼(Tivozanib)治疗期间需监测心力衰竭的体征或症状。

心肌缺血及动脉血栓栓塞事件：对于这些事件风险较高的患者，需密切监测。如果发生严重动脉血栓栓塞事件（如心肌梗死和卒中），应永久停用替沃扎尼(Tivozanib)。

静脉血栓栓塞事件：对于这些事件风险较高的患者，需密切监测。如果发生严重静脉血栓栓塞事件，应永久停用替沃扎尼(Tivozanib)。

出血事件：对于有出血风险或既往有出血史的患者，需密切监测。

蛋白尿：在整个替沃扎尼(Tivozanib)治疗期间需监测蛋白尿。对于中度至重度蛋白尿，应降低替沃扎尼(Tivozanib)的剂量或暂时中断治疗。

甲状腺功能障碍：在开始治疗前及整个替沃扎尼(Tivozanib)治疗期间需监测甲状腺功能。

伤口愈合受损的风险：在择期手术前至少24天暂停使用替沃扎尼(Tivozanib)。大手术后以及伤口充分愈合之前，至少2周内不得使用替沃扎尼(Tivozanib)。关于伤口愈合并发症解决后恢复使用替沃扎尼(Tivozanib)的安全性尚未确定。

可逆性后部白质脑病综合征：如果出现可逆性后部白质脑病综合征的体征或症状，应停用替沃扎尼(Tivozanib)。

胚胎-胎儿毒性：可能对胎儿造成伤害。应告知患者对胎儿的潜在风险，并建议使用有效的避孕措施。

对酒石黄的过敏反应：替沃扎尼(Tivozanib)的0.89毫克胶囊含有FD&C黄色5号（酒石黄），可能在某些易感患者中引起过敏样反应（包括支气管哮喘）。

不良反应

最常见（发生率≥20%）的不良反应为：疲乏、高血压、腹泻、食欲减退、恶心、发声困难、甲状腺功能减退、咳嗽和口腔炎。最常见的3级或4级实验室检查异常（发生率≥5%）为：血钠降低、脂肪酶升高和磷酸盐降低。

药物相互作用

强CYP3A4诱导剂：避免将替沃扎尼(Tivozanib)与强CYP3A4诱导剂联合使用。

特殊人群用药

哺乳：建议不要母乳喂养。

有生育能力的女性和男性：可能损害生育能力。

肝功能损害：中度肝功能损害患者需调整剂量。重度肝功能损害患者应避免使用。

关于晚期肾细胞癌

根据美国癌症协会2021年的统计数据，肾细胞癌是最常见的肾癌类型，在男性和女性中均位居十大常见癌症之列。每年约有73,750例新发肾癌病例，约14,830人将死于该病。在晚期疾病患者中，五年生存率为13%。靶向血管内皮生长因子通路的药物在肾细胞癌中已显示出显著的抗肿瘤活性。

根据2019年的一份出版物，在约10,000名接受两种或更多种治疗后仍出现疾病进展的患者中，有50%选择不接受进一步治疗，这可能是由于耐受性问题以及在这一高度复发或难治的患者群体中缺乏支持循证治疗决策的数据。