FDA批准Komzifti(Ziftomenib)用于治疗患有复发或难治性NPM1突变急性髓系白血病的成人患者

2025年11月13日，KuraOncology,Inc.和KyowaKirinCo.,Ltd.今日宣布，美国食品药品监督管理局(FDA)已完全批准Komzifti(Ziftomenib)用于治疗携带易感NPM1突变、且没有满意的替代治疗选择的复发或难治性急性髓系白血病成人患者。Komzifti是首个且唯一一个获批用于复发或难治性NPM1突变急性髓系白血病的每日一次口服menin抑制剂，这是一种治疗选择有限的毁灭性血癌。

KuraOncology总裁兼首席执行官TroyWilson博士（哲学博士、法学博士）表示：“Komzifti在治疗选择有限的患者群体中，结合了令人信服的疗效、良好的安全性特征、与合并用药的兼容性以及方便的每日一次口服给药方式。这些特点凸显了Komzifti在其获批适应症中成为首选menin抑制剂的潜力。我们与合作伙伴KyowaKirin一起，仍然致力于在整个急性髓系白血病治疗连续体中推进Komzifti的开发，其同类最佳的特性有望在联合方案和更早线治疗中产生更大的影响。我们已为今日推出Komzifti做好充分准备，为有需要的患者提供这种新药。”

NPM1突变是急性髓系白血病中最常见的创始突变之一，发生在大约30%的病例中。历史上，大约20%的NPM1突变急性髓系白血病患者对一线治疗无反应。在那些有反应的患者中，70%会在3年内复发，其中大多数在12个月内复发。早期复发和每次复发后生存率下降凸显了对能够带来持久缓解的治疗方法的迫切需求。

支持批准的关键性试验

该批准得到了关键性KOMET-001试验（NCT04067336）的支持，该试验在112名复发或难治性NPM1突变急性髓系白血病患者中评估了Komzifti的安全性和疗效。完全缓解(CR)加伴部分血液学恢复的完全缓解(CRh)率为21.4%（95%置信区间：14.2,30.2）。CR+CRh的中位持续时间为5.0个月（95%置信区间：1.9,8.1），达到CR或CRh的患者首次缓解的中位时间为2.7个月（范围：0.9至15个月）。88%获得CR或CRh的患者在启动Komzifti后6个月内达到缓解。这些来自处方信息的数据与最近发表在《临床肿瘤学杂志》上的研究结果基本一致。¹

罗斯威尔公园综合癌症中心白血病服务部主任兼肿瘤学教授EuniceWang医学博士表示：“Komzifti满足了复发或难治性NPM1突变急性髓系白血病成人患者的关键需求，其中许多患者年龄较大且无法耐受强化化疗或移植。临床数据显示了深度和持久的缓解，以及可管理的安全性特征，包括无药物间相互作用，也没有关于QTc延长或尖端扭转型室性心动过速的黑框警告——这对于同时服用多种药物的患者来说是关键优势。此次批准为医生提供了一种新的口服疗法，可将其整合到护理中，并改善这一脆弱患者群体的预后。”

常见不良反应

最常见的不良反应（≥20%），包括实验室检查异常，为：天冬氨酸氨基转移酶升高、未明确病原体的感染、钾降低、白蛋白降低、丙氨酸氨基转移酶升高、钠降低、肌酐升高、碱性磷酸酶升高、出血、腹泻、恶心、疲乏、水肿、细菌感染、肌肉骨骼疼痛、胆红素升高、钾升高、分化综合征、瘙痒、发热性中性粒细胞减少症和转氨酶升高。

黑框警告与药物相互作用

Komzifti包含关于分化综合征的黑框警告，这是一种在恢复分化的药物中经过充分研究的基于机制的风险。临床上无意义的药物间相互作用可以方便Komzifti与伴随疗法（包括那些导致QTc间期延长的疗法）一起使用。QTc间期延长在12%的患者中为≤3级，未报告4级或5级QTc间期延长。在70名65岁或以上的患者中，有10%发生了任何原因的QTc间期延长。

关于Komzifti

Komzifti(Ziftomenib)是一种口服menin抑制剂，适用于治疗携带易感NPM1突变、且没有满意的替代治疗选择的复发或难治性急性髓系白血病成人患者。

Komzifti正在开发用于一线治疗携带NPM1突变、KMT2A易位和FLT3突变的急性髓系白血病，具有与已批准疗法联合使用并让更广泛患者在病程更早期获益的潜力。

来自美国处方信息的Komzifti重要安全信息

黑框警告：分化综合征

使用Komzifti已发生可能致命的分化综合征。体征和症状可能包括发热、关节痛、低血压、低氧血症、呼吸困难、体重快速增加或外周水肿、胸腔或心包积液、肺部浸润、急性肾损伤和皮疹。如果怀疑分化综合征，应中断Komzifti，并启动口服或静脉注射皮质类固醇，同时进行血流动力学和实验室监测，直至症状消退；症状改善后恢复使用Komzifti。

警告和注意事项

分化综合征

Komzifti可引起致命或危及生命的分化综合征。分化综合征与髓样细胞的快速增殖和分化有关。分化综合征的症状，包括在Komzifti治疗患者中观察到的症状，可能包括发热、低氧血症、关节痛、低血压、呼吸困难、体重快速增加或外周水肿、胸腔或心包积液、急性肾损伤和皮疹。

在临床试验中，在推荐剂量下接受Komzifti治疗的112名伴NPM1突变的复发或难治性急性髓系白血病患者中，分化综合征发生率为26%（29例）。分化综合征为3级的占13%，两例患者致命的。

在对临床试验中接受Komzifti单药治疗的所有任何遗传形式的急性髓系白血病患者的更广泛评估中，分化综合征发生在25%的患者中。在接受Komzifti治疗的39名KMT2A重排急性髓系白血病患者中，发生了4例致命的的分化综合征。Komzifti未被批准用于KMT2A重排急性髓系白血病患者。

在112名伴NPM1突变的患者中，无论是否伴有高白细胞增多症，均在启动Komzifti后最早3天至最晚46天观察到分化综合征。发生的中位时间为15天。两名患者经历了超过一次的分化综合征事件。15名患者（13%）中断并恢复了治疗，而2名患者（2%）永久停用了治疗。

在开始使用Komzifti治疗前，应将白细胞计数降至25x10⁹/L以下。如果怀疑分化综合征，应中断Komzifti，启动口服或静脉注射皮质类固醇（例如，地塞米松10mg，每12小时一次），持续至少3天，并进行血流动力学和实验室监测。当体征和症状改善至2级或更低时，以相同剂量水平恢复使用Komzifti治疗。在症状得到充分控制或消退后，至少在3天内逐渐减少皮质类固醇的用量。过早停用皮质类固醇治疗可能导致分化综合征症状复发。

QTc间期延长

Komzifti可导致QTc间期延长。在临床试验中，在推荐剂量下接受Komzifti治疗复发或难治性伴NPM1突变急性髓系白血病的112名患者中，12%的患者报告QTc间期延长为不良反应。QTc间期延长为3级的占8%。

9%的患者心率校正的QT间期（使用Fridericia公式）大于500毫秒，12%的患者较基线的QTcF增加大于60毫秒。1%的患者因QTc间期延长需要减少Komzifti剂量。在42名小于65岁的患者中，QTc延长发生率为14%；在70名65岁或以上的患者中，QTc延长发生率为10%。

在使用Komzifti治疗前，应纠正电解质异常，包括低钾血症和低镁血症。在启动Komzifti治疗前进行心电图检查，QTcF>480毫秒的患者不应启动Komzifti治疗。在治疗的前四周至少每周进行一次心电图检查，此后至少每月进行一次。如果QTc间期>500毫秒或较基线变化>60毫秒（3级），应中断Komzifti。

对于患有先天性长QTc综合征、充血性心力衰竭、电解质异常的患者，或正在服用已知会延长QTc间期药物的患者，可能需要更频繁的心电图监测。Komzifti与已知会延长QTc间期的药物同时使用可能会增加QTc间期延长的风险，导致QTc间期更大程度的增加以及与QTc间期延长相关的不良反应，包括尖端扭转型室性心动过速、其他严重心律失常和猝死。

胚胎-胎儿毒性

基于动物研究结果及其作用机制，Komzifti在用于孕妇时可能造成胚胎-胎儿伤害。告知孕妇对胎儿的潜在风险。告知有生育能力的女性在使用Komzifti治疗期间以及末次给药后6个月内使用有效的避孕措施。告知有育龄女性伴侣的男性在使用Komzifti治疗期间以及末次给药后3个月内使用有效的避孕措施。

不良反应

在接受Komzifti治疗的患者中发生了致命的不良反应，占4%（4例），其中2例为分化综合征，1例为感染，1例为猝死。79%接受Komzifti治疗的患者报告了严重不良反应。发生在≥5%患者中的严重不良反应包括：未明确病原体的感染（29%）、发热性中性粒细胞减少症（18%）、细菌感染（16%）、分化综合征（16%）和呼吸困难（6%）。

因不良反应而中断Komzifti剂量的发生率为54%。在≥2%的患者中需要剂量中断的不良反应包括：未明确病原体的感染（15%）、分化综合征（13%）、发热性中性粒细胞减少症（5%）、发热（4%）、心电图QT延长（4%）、白细胞增多（4%）、细菌感染（3%）、心力衰竭（2%）、胆囊炎（2%）、腹泻（2%）、瘙痒（2%）和血栓形成（2%）。因不良反应而减少Komzifti剂量的发生率为4%。因不良反应而永久停用Komzifti的发生率为21%。在≥2%的患者中导致永久停用Komzifti的不良反应为：未明确病原体的感染（8%）、细菌感染（4%）、心脏骤停（2%）和分化综合征（2%）。

最常见（≥20%）的不良反应（包括实验室检查异常）为：天冬氨酸氨基转移酶升高（53%）、未明确病原体的感染（52%）、钾降低（52%）、白蛋白降低（51%）、丙氨酸氨基转移酶升高（50%）、钠降低（49%）、肌酐升高（45%）、碱性磷酸酶升高（41%）、出血（38%）、腹泻（36%）、恶心（35%）、疲乏（34%）、水肿（30%）、细菌感染（28%）、肌肉骨骼疼痛（28%）、胆红素升高（27%）、钾升高（26%）、分化综合征（26%）、瘙痒（23%）、发热性中性粒细胞减少症（22%）和转氨酶升高（21%）。

药物相互作用

当Komzifti与以下药物同时使用时可能发生药物相互作用：

强效或中效CYP3A4抑制剂：更频繁地监测患者是否出现与Komzifti相关的不良反应。

强效或中效CYP3A4诱导剂：避免同时使用Komzifti。

胃酸降低剂：避免Komzifti与质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂或局部作用的抗酸药同时使用。如果无法避免与H2受体拮抗剂或局部作用的抗酸药同时使用，请调整Komzifti的给药时间：

在服用H2受体拮抗剂前2小时或后10小时服用Komzifti。

在服用局部作用的抗酸药前2小时或后2小时服用Komzifti。

延长QTc间期的药物：避免同时使用Komzifti。如果无法避免同时使用，应在启动时、同时使用期间以及临床指示时进行心电图检查。如果QTc间期>500毫秒或较基线变化>60毫秒，应中断Komzifti。

特定人群的使用

妊娠：基于动物研究结果及其作用机制，Komzifti在用于孕妇时可能造成胚胎-胎儿伤害。告知孕妇对胎儿的潜在风险。在启动Komzifti前，验证有生育能力女性的妊娠状态。

哺乳：由于可能对母乳喂养的婴儿造成不良反应，建议女性在使用Komzifti治疗期间以及末次给药后2周内不要进行母乳喂养。

不孕：基于动物研究结果，Komzifti可能损害有生育能力的女性和男性的生育能力。