厄洛替尼(Erlotinib)的作用功效及副作用

厄洛替尼(Erlotinib)由瑞士罗氏制药研发，选择性作用于表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶的口服抑制剂。该药通过抑制EGFR磷酸化阻断下游信号通路，诱导肿瘤细胞凋亡，适用于EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的一线、维持及二线治疗，也可联合吉西他滨用于胰腺癌一线治疗。

厄洛替尼适应症

1、非小细胞肺癌（NSCLC）

厄洛替尼适用于：

经FDA批准的检测方法证实，肿瘤存在表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失或21号外显子（L858R）置换突变的转移性非小细胞肺癌成人患者。

可用于一线治疗、维持治疗，或至少接受过一种化疗方案进展后的二线及以上治疗。

使用限制：

本品对于携带其他EGFR突变的非小细胞肺癌患者，其安全性与有效性尚未确立。

不推荐厄洛替尼与含铂双药化疗联合使用。

2、胰腺癌

厄洛替尼联合吉西他滨，用于局部晚期、不可切除或转移性胰腺癌成人患者的一线治疗。

厄洛替尼用法用量

1、非小细胞肺癌推荐剂量

每日推荐剂量150mg，空腹服用，即餐前至少1小时或餐后至少2小时服药。

治疗持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。

2、胰腺癌推荐剂量

每日推荐剂量100mg，每日一次，与吉西他滨联合给药。

本品需空腹服用，餐前至少1小时或餐后至少2小时服用。

治疗持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

厄洛替尼不良反应

综合汇总分析显示，在所有获批治疗线数、无论是否携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者，以及胰腺癌患者中，厄洛替尼发生率≥20%的最常见不良反应包括：皮疹、腹泻、食欲减退、乏力、呼吸困难、咳嗽、恶心及呕吐。

厄洛替尼禁忌症

尚不明确。

厄洛替尼注意事项

1、间质性肺病（ILD）

厄洛替尼治疗期间可能发生重度间质性肺病，含致死病例。

在非对照研究及合并化疗的相关研究中，约32000名接受厄洛替尼治疗患者的间质性肺病总体发生率约为1.1%。间质性肺病症状可在用药后5天至9个月以上发作，中位发病时间为用药后39天。

患者若突发不明原因新发或进展性肺部症状，如呼吸困难、咳嗽、发热，应暂停厄洛替尼，并完善诊断评估。一旦确诊间质性肺病，需永久停用厄洛替尼。

2、肾功能衰竭

厄洛替尼治疗可能诱发肝肾综合征、重度急性肾功能衰竭（含致死病例）及肾功能不全。

肾功能损伤可由基础肝功能恶化或重度脱水诱发。

三项肺癌单药治疗汇总数据显示：厄洛替尼组重度肾功能损伤发生率0.5%，对照组0.8%。胰腺癌研究中，厄洛替尼联合吉西他滨组肾功能损伤发生率1.4%，对照组0.4%。

出现重度肾功能损伤时，暂停用药，直至肾毒性缓解。用药期间需定期监测肾功能与血清电解质。

3、肝功能损伤（伴或不伴基础肝病）

肝功能正常患者使用厄洛替尼，仍可能发生肝衰竭、肝肾综合征，含致死病例。

合并基础肝功能损伤的患者，肝毒性风险更高。

无基础肝病患者：总胆红素＞正常上限3倍或转氨酶＞正常上限5倍，暂停给药。

合并肝损伤/胆道梗阻患者：胆红素较基线升高2倍、转氨酶升高3倍，暂停给药。

肝功能异常指标若3周内无明显改善或未恢复，永久停用厄洛替尼。

4、胃肠道穿孔

厄洛替尼治疗可引发胃肠道穿孔，包含致死案例。

联用抗血管生成药物、糖皮质激素、非甾体抗炎药、紫杉类化疗，或既往有消化性溃疡、憩室病史的患者，穿孔风险升高。

一旦发生胃肠道穿孔，永久停用厄洛替尼。

5、大疱性及剥脱性皮肤病

用药后可出现大疱、水疱、剥脱性皮肤病变，含疑似史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症病例，部分可致死。

出现重度大疱、水疱、皮肤剥脱症状时，立即停药。

6、脑血管意外

胰腺癌临床试验中，厄洛替尼+吉西他滨组共7例发生脑血管意外（发生率2.5%），其中1例为出血性卒中，也是唯一致死病例。安慰剂联合吉西他滨组无脑血管意外事件。

7、血栓性微血管病性溶血性贫血伴血小板减少

三项肺癌单药研究汇总：厄洛替尼组发生率为0，对照组0.1%。胰腺癌研究中，厄洛替尼联合吉西他滨组发生率1.4%，对照组为0。

8、眼部疾病

厄洛替尼可导致泪液分泌减少、睫毛异常增生、干燥性角结膜炎、角膜炎，严重可诱发角膜溃疡或角膜穿孔。

患者若出现眼痛等新发或加重眼部症状，需暂停或终止治疗。

9、联用华法林患者的出血风险

厄洛替尼与华法林联用时，可导致国际标准化比值（INR）升高，引发重度甚至致死性出血。

服用华法林或其他香豆素类抗凝药的患者，用药期间需定期监测凝血酶原时间与INR。

10、胚胎-胎儿毒性

基于动物实验数据与药物作用机制，妊娠期女性服用厄洛替尼可造成胎儿损伤。家兔器官形成期给药，药物暴露量约为人体每日150mg推荐剂量的3倍时，会导致胚胎胎儿死亡及流产。

需告知妊娠女性本品的胎儿潜在风险。育龄期女性，治疗期间及末次给药后1个月内需采取有效避孕措施。

厄洛替尼特殊人群用药

1、妊娠期

基于动物实验及药物作用机制，妊娠期服用厄洛替尼可造成胎儿损害。目前妊娠期用药数据有限，不足以评估重大出生缺陷或流产风险。

动物试验中，家兔器官形成期给药，当药物暴露量约为人体每日150mg推荐剂量的3倍时，会引发胚胎胎儿死亡及流产。需告知育龄女性及孕妇本品的胎儿潜在风险。

2、哺乳期

目前尚无厄洛替尼是否分泌至人乳、对哺乳婴儿影响及泌乳影响的相关数据。

鉴于本品可能导致婴儿发生间质性肺病、肝损伤、大疱性皮肤病、血栓性微血管病、眼部损伤、腹泻等严重不良反应，哺乳期女性禁止哺乳。治疗结束后，需持续停药满2周方可恢复哺乳。

3、育龄期男女

避孕

本品具有胎儿毒性，育龄期女性在治疗期间、末次给药后1个月内，必须采取有效避孕措施。

4、儿童用药

本品在儿童及青少年患者中的安全性与有效性尚未确立。

5、老年用药

老年患者与年轻患者在安全性、疗效方面无显著整体差异。

6、肝功能损伤

肝功能正常患者用药仍可能发生肝衰竭、肝肾综合征（含致死病例）。基线肝功能异常患者，肝毒性风险显著升高。

对于总胆红素升高、Child-PughA/B/C级肝功能损伤患者，用药期间需严密监测肝功能。总胆红素＞正常上限3倍的患者，需增加监测频率、谨慎用药。

厄洛替尼药物相互作用

CYP3A4抑制剂

厄洛替尼主要经CYP3A4代谢，少量经CYP1A2代谢。与强效CYP3A4抑制剂、或CYP3A4/CYP1A2双重抑制剂联用，会升高厄洛替尼体内暴露量，增加药物相关毒性风险。

应避免厄洛替尼与强效CYP3A4抑制剂合用，例如：波普瑞韦、克拉霉素、康奈非尼、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦/利托那韦、奈法唑酮、奈非那韦、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康唑、西柚及西柚汁。

同时避免与CYP3A4/CYP1A2双重抑制剂（如环丙沙星）联用。若无法避免联用，需下调厄洛替尼剂量。

CYP3A4诱导剂

使用CYP3A4诱导剂预处理，会降低厄洛替尼血药暴露量。

若无法避免与CYP3A4诱导剂合用（卡马西平、苯妥英、利福平、利福布汀、利福喷汀、苯巴比妥、圣约翰草），需上调厄洛替尼给药剂量。

CYP1A2诱导剂与吸烟

吸烟可降低厄洛替尼暴露水平。

烟草为CYP1A2诱导剂，应严格戒烟。同时避免与中效CYP1A2诱导剂（特立氟胺、利福平、苯妥英）联用。

吸烟患者或无法避免联用CYP1A2诱导剂时，需增加厄洛替尼剂量。

升高胃内pH值的药物

厄洛替尼与质子泵抑制剂（奥美拉唑等）、H2受体拮抗剂（雷尼替丁等）合用，会降低药物吸收与暴露量。

质子泵抑制剂：尽量避免联用。

H2受体拮抗剂、抗酸药：需错开服药时间、调整给药间隔。通过增加厄洛替尼剂量，通常无法弥补胃酸升高导致的药效下降。

抗凝药物

已有报道，厄洛替尼与华法林等香豆素类抗凝药联用时，可导致国际标准化比值（INR）升高，引发出血不良反应，含致死性出血事件。

服用香豆素类抗凝药的患者，需定期监测凝血酶原时间及INR。一般不建议调整厄洛替尼剂量。

厄洛替尼药物过量

发生药物过量或疑似过量时，立即暂停厄洛替尼给药，并给予对症支持治疗。

厄洛替尼药代动力学

吸收

厄洛替尼口服给药后，吸收吸收率约为60%，服药后4小时达到血浆药物峰浓度。

食物影响

进食可使厄洛替尼生物利用度提升至约100%。

分布

厄洛替尼血浆蛋白结合率为93%，主要与血浆白蛋白及α1-酸性糖蛋白结合。表观分布容积为232升。

消除

厄洛替尼单药用于二/三线治疗患者时，中位消除半衰期为36.2小时，据此推算，血药浓度达到稳态所需时间为7～8天。

代谢

体外研究显示，厄洛替尼主要经CYP3A4代谢，其次经CYP1A2代谢，同时也可经肝外同工酶CYP1A1代谢。

排泄

口服100mg剂量后，共计91%的药物可被回收排泄：其中83%经粪便排出（原形药物占给药剂量1%），8%经尿液排出（原形药物占给药剂量0.3%）。