阿卡替尼(Acalabrutinib)的详细说明书：作用与功效,用法用量,副作用,注意事项等

阿卡替尼(Acalabrutinib)主要用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)和小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)等血液系统恶性肿瘤。

阿卡替尼(Acalabrutinib)的适应症

1、套细胞淋巴瘤

阿卡替尼可治疗既往未经治疗、不适合接受自体造血干细胞移植（HSCT）的成人套细胞淋巴瘤患者，与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合使用；以及治疗至少接受过一种既往治疗的成人套细胞淋巴瘤患者。FDA已授予该药治疗此癌症的孤儿药资格。

2、慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）

FDA已授予该药治疗CLL的孤儿药资格。

阿卡替尼(Acalabrutinib)的用法用量

1、治疗前筛查

在基线时评估胆红素和转氨酶。

确认有生育能力的女性的妊娠状态。

2、患者监测

治疗期间监测感染的症状和体征，若发生感染需及时处理。

监测患者出血的体征并进行适当处理。

治疗期间定期监测全血细胞计数。

监测皮肤癌的发生。

监测心律失常症状并进行适当处理。

监测肝酶异常以及肝毒性的临床体征和症状。

3、预用药和预防

对于机会性感染风险增加的患者，可考虑使用抗微生物药物预防。

4、其他一般注意事项

根据手术类型和出血风险，考虑在术前和术后暂停阿卡替尼治疗3-7天的潜在获益和风险。

采取防晒措施。

5、给药方法

每日口服两次，大约间隔12小时，不受进餐影响。

用水整粒吞服片剂和胶囊，不要咀嚼、压碎、溶解或切割片剂，也不要打开、掰碎或咀嚼胶囊。

6、漏服处理

如果漏服药物超过3小时，则应跳过该次漏服的剂量，在常规服药时间服用下一次剂量，不要额外服用片剂或胶囊来弥补漏服的剂量。

7、剂量

套细胞淋巴瘤

单药治疗

每次100mg，大约每12小时一次。继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合治疗

针对既往未经治疗的套细胞淋巴瘤：每次100mg，大约每12小时一次，与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合使用。

在第1周期第1天（每个周期为28天）开始服用阿卡替尼，并持续给药直至疾病进展或出现不可接受的毒性。苯达莫司汀90mg/m²在第1天和第2天给药，利妥昔单抗375mg/m²在第1周期第1天给药，共持续6个周期。如果患者在初始6个周期后达到部分或完全缓解，可在第8周期至第30周期期间，每隔一个周期的第1天继续接受利妥昔单抗维持治疗，最多额外给药12次。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）

单药治疗

每次100mg，大约每12小时一次。继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

与奥妥珠单抗联合治疗

针对既往未经治疗的CLL或SLL：每次100mg，大约每12小时一次。继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

在第1周期开始服用阿卡替尼；在第2周期开始使用奥妥珠单抗，共进行6个28天周期。

在同一天给药时，应先给予阿卡替尼，再给予奥妥珠单抗。

8、针对毒性的剂量调整

对于接受阿卡替尼单药治疗或阿卡替尼联合奥妥珠单抗治疗的患者，如果出现3级或以上的非血液学毒性、伴有出血的3级血小板减少、4级血小板减少或持续时间超过7天的4级中性粒细胞减少，应中断治疗。在毒性恢复后（即恢复至基线水平或缓解至1级），按下述段落中的描述恢复（或停止）治疗。关于奥妥珠单抗毒性的管理，请查阅奥妥珠单抗处方信息以获取更多信息。

当阿卡替尼与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合给药时，也可能需要进行剂量调整（管理，请查阅苯达莫司汀和利妥昔单抗的处方信息以获取更多信息。

针对接受阿卡替尼单药治疗或阿卡替尼联合奥妥珠单抗治疗患者出现毒性后的推荐剂量调整（起始剂量=每次100mg，大约每12小时一次）：

首次毒性发生后，恢复后以每次100mg、大约每12小时一次的剂量重新开始治疗。

第二次毒性发生后，恢复后以每次100mg、大约每12小时一次的剂量重新开始治疗。

第三次毒性发生后，恢复后以每次100mg、每日一次的剂量重新开始治疗。

第四次毒性发生后，停用阿卡替尼。

9、针对接受阿卡替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗患者出现毒性后的推荐剂量调整（起始剂量=每次100mg，大约每12小时一次）

对于中性粒细胞减少：绝对中性粒细胞计数<500个细胞/mm³且持续时间>7天。阿卡替尼：中断治疗；待毒性缓解至≤2级后，以起始剂量重新开始治疗。在第二次或第三次发生时，将剂量减少至每次100mg、每日一次。在第四次发生时停用阿卡替尼。苯达莫司汀：中断治疗；待毒性缓解至≤2级后，恢复治疗并考虑将剂量减少至70mg/m²。

对于血小板减少：血小板计数在25,000至50,000个细胞/mm³之间且伴有临床显著出血，或血小板计数<25,000个细胞/mm³。阿卡替尼：中断治疗；待毒性缓解至≤2级或恢复至基线后，以起始剂量重新开始治疗。如果复发，将剂量减少至每次100mg、每日一次。在第三次发生时考虑停用阿卡替尼。苯达莫司汀：中断治疗；待毒性缓解至≤2级或恢复至基线后，恢复治疗并考虑将剂量减少至70mg/m²。

对于非血液学不良反应：3级或更高。阿卡替尼：中断治疗；待毒性缓解至≤2级或恢复至基线后，以起始剂量重新开始治疗。如果复发，将剂量减少至每次100mg、每日一次。在第三次发生4级毒性时停用阿卡替尼；对于3级毒性，需考虑继续治疗的获益与风险。苯达莫司汀：中断治疗；待毒性缓解至≤2级或恢复至基线后，恢复治疗并考虑将剂量减少至70mg/m²。

对于绝对中性粒细胞计数<1000个细胞/mm³的中性粒细胞减少，在某些情况下中断苯达莫司汀剂量并将剂量减少至70mg/m²可能是合适的。

如果患者耐受减少后的剂量≥4周，医生可酌情重新增加剂量。

在减少苯达莫司汀剂量之前，可考虑使用髓系生长因子。

如果需要进一步减少剂量，可考虑停用苯达莫司汀。

对于血小板减少，即使没有临床显著出血，血小板计数<50,000个细胞/mm³也应提示中断苯达莫司汀剂量。

10、与影响肝微粒体酶的药物同时使用

避免与强效CYP3A抑制剂同时使用；如果需要短期（例如，抗感染治疗≤7天）使用此类药物，则在此期间暂停阿卡替尼。停用强效CYP3A抑制剂≥24小时后，恢复之前使用的阿卡替尼剂量。

如果与中效CYP3A抑制剂同时使用，将阿卡替尼剂量减少至每次100mg、每日一次。

避免与强效CYP3A诱导剂同时使用。如果无法避免同时使用，将阿卡替尼剂量增加至每次200mg、每日两次。

11、特殊人群

肝功能损害

轻度（Child-PughA级）或中度（Child-PughB级）肝功能损害患者无需调整剂量。

避免用于重度（Child-PughC级）肝功能损害患者。

肾功能损害

无具体剂量建议。

阿卡替尼(Acalabrutinib)的禁忌症

尚未明确。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

阿卡替尼(Acalabrutinib)的注意事项

1、严重及机会性感染

已观察到严重且有时致命的感染，包括细菌、真菌、病毒或其他机会性感染。

最常报告的3级或4级感染是呼吸道感染，包括肺炎。还观察到由乙型肝炎再激活、真菌性肺炎、耶氏肺孢子菌肺炎、EB病毒再激活、巨细胞病毒和进行性多灶性白质脑病（PML）引起的感染。

对于机会性感染风险增加的患者，可考虑使用抗感染预防治疗。

治疗期间监测感染的症状和体征，若发生感染需及时处理。

2、出血

已观察到严重出血事件，包括致死性病例。在临床试验中，接受阿卡替尼治疗的患者中有3%报告发生大出血（严重或3级或以上出血，或任何中枢神经系统出血）。

阿卡替尼与抗血栓药物同时使用会增加出血事件的风险。在同时使用期间，应权衡获益与风险，并监测患者有无出血体征。

根据手术类型和出血风险，考虑在术前和术后暂停阿卡替尼治疗3-7天的潜在获益和风险。

3、血细胞减少症

已报告血细胞减少症，包括中性粒细胞减少、贫血、血小板减少和淋巴细胞减少。观察到严重（3级或4级）血细胞减少。

定期监测全血细胞计数，如果出现骨髓抑制，应酌情中断治疗、减少剂量或停止治疗。

4、第二原发恶性肿瘤

在接受阿卡替尼治疗的患者中，有18%报告出现第二原发恶性肿瘤，包括皮肤癌和其他实体瘤。非黑色素瘤皮肤癌是最常报告的第二原发恶性肿瘤，发生在10%的接受阿卡替尼治疗的患者中。

监测患者有无第二原发癌症的发生，并建议患者避免日晒。

5、心脏心律失常

观察到严重的心律失常（例如心房颤动或心房扑动、室性心律失常）。

有心脏危险因素、高血压、既往有心律失常或急性感染的患者风险可能增加。

监测心律失常症状（例如心悸、头晕、晕厥、呼吸困难）并进行适当处理。

6、肝毒性，包括药物性肝损伤

已报告肝毒性，包括严重、危及生命和可能致命的药物性肝损伤病例。

在基线和治疗期间评估胆红素和转氨酶，对于阿卡替尼治疗后出现肝酶异常的患者，应更频繁地监测肝酶异常以及肝毒性的临床体征和症状。

如果怀疑药物性肝损伤，应暂停阿卡替尼，如果确诊，则停止治疗。

阿卡替尼(Acalabrutinib)的特殊人群用药

1、妊娠期

根据动物研究结果，可能对胎儿造成伤害并导致难产。

建议有生育能力的女性在开始阿卡替尼治疗前进行妊娠检测。如果在妊娠期间使用，应告知其对胎儿的潜在危害。

2、哺乳期

阿卡替尼及其活性代谢物（ACP-5862）可分泌至动物乳汁中。尚不知该药物或其活性代谢物是否分泌至人乳，也不知药物对乳汁生成或哺乳婴儿有无影响。女性在接受阿卡替尼治疗期间及末次给药后至少2周内不应哺乳。

3、有生育能力的女性和男性

建议有生育能力的女性在开始阿卡替尼治疗前进行妊娠检测。

告知有生育能力的女性患者在接受阿卡替尼治疗期间及末次给药后至少1周内采取有效的避孕措施。

4、儿童使用

安全性和有效性尚未确定。

5、老年使用

与年轻成人相比，未观察到临床相关的疗效差异。

6、肝功能损害

轻度或中度肝功能损害不会显著改变药代动力学。

尚未在中度或重度肝功能损害患者中评估安全性。避免用于重度肝功能损害患者。

7、肾功能损害

轻度至中度肾功能损害不会显著改变阿卡替尼的药代动力学。

尚未在重度肾功能损害患者或接受透析的肾功能损害患者中进行研究。

阿卡替尼(Acalabrutinib)的不良反应

不良反应（≥30%）：腹泻、上呼吸道感染、头痛、肌肉骨骼疼痛、下呼吸道感染、疲劳。

3级或4级实验室异常（≥10%）：绝对中性粒细胞计数降低、绝对淋巴细胞计数降低、血小板降低、血红蛋白降低。

阿卡替尼(Acalabrutinib)的药物相互作用

1、CYP3A抑制剂

强效CYP3A抑制剂：可能出现药代动力学相互作用（阿卡替尼血浆浓度升高，毒性风险增加）。避免与强效CYP3A抑制剂同时使用。如果需要短期使用强效CYP3A抑制剂，在此期间应暂停阿卡替尼。停用强效CYP3A抑制剂≥24小时后，恢复之前使用的阿卡替尼剂量。

中效CYP3A抑制剂：可能出现药代动力学相互作用（阿卡替尼血浆浓度升高，毒性风险增加）。如果与中效CYP3A抑制剂同时使用，将阿卡替尼剂量减少至每次100mg、每日一次。

2、CYP3A诱导剂

可能出现药代动力学相互作用（阿卡替尼血浆浓度降低，疗效减弱）。

避免与强效CYP3A诱导剂同时使用；如果无法避免同时使用，将阿卡替尼剂量增加至每次200mg、每日两次。

3、胃酸减少剂

当阿卡替尼胶囊与胃酸减少剂（例如碳酸钙、奥美拉唑）同时给药时，其溶解度随pH值升高而降低。

阿卡替尼(Acalabrutinib)的作用机制

阿卡替尼(Acalabrutinib)是一种选择性且不可逆地抑制布鲁顿酪氨酸激酶（BTK），BTK是B细胞抗原受体（BCR）和细胞因子受体通路的重要信号分子。

阿卡替尼及其活性代谢物（ACP-5862）与BTK活性位点中的半胱氨酸残基共价结合，从而抑制BTK酶活性。

在B细胞内，BTK信号传导导致参与细胞增殖、迁移、趋化和粘附的通路被激活。在非临床研究中，阿卡替尼抑制了BTK介导的下游信号蛋白CD86和CD69的激活，从而在小鼠异种移植模型中减少了恶性B细胞增殖和肿瘤生长。

抑制BTK还会降低细胞因子和趋化因子的血浆浓度，这可能导致细胞粘附减少和细胞从组织中动员。这种细胞从组织向外周血的再分布可能有助于解释在接受BTK抑制剂（例如阿卡替尼、伊布替尼）治疗的患者中观察到的绝对淋巴细胞计数（淋巴细胞增多）的一过性增加。

与伊布替尼（另一种用于治疗套细胞淋巴瘤的BTK抑制剂）不同，阿卡替尼似乎不会不可逆地靶向BTK以外的激酶，包括表皮生长因子受体（EGFR）、肝细胞癌中表达的酪氨酸激酶（TEC）和白细胞介素2可诱导的T细胞激酶（ITK）。阿卡替尼对BTK的选择性靶向作用可能有助于解释迄今为止临床研究中观察到的阿卡替尼和伊布替尼之间某些耐受性差异。

阿卡替尼(Acalabrutinib)的药代动力学

1、吸收

生物利用度

口服后吸收迅速，对于口服片剂，阿卡替尼达到血浆峰浓度的中位时间为0.5小时，活性代谢物ACP-5862为0.75小时。对于口服胶囊，母体药物达到血浆峰浓度的中位时间为0.9小时，ACP-5862为1.6小时。平均绝对生物利用度为25%。

呈剂量比例性；在75-250mg剂量范围内，阿卡替尼和ACP-5862的暴露量均随剂量增加而增加。重复给药似乎没有蓄积。

持续时间

在12小时的给药间隔内，阿卡替尼对BTK的中位稳态结合率（BTK占有率）维持在≥95%。

食物

高脂肪、高热量膳食未显著改变AUC；与空腹条件下给药相比，峰值血浆浓度降低54%至73%，达到峰值浓度的时间延迟1-2小时。

2、分布

阿卡替尼及其活性代谢物ACP-5862可分泌至动物乳汁中；尚不知该药物和/或其活性代谢物是否分泌至人乳。

血浆蛋白结合率：阿卡替尼：97.5%，ACP-5862（活性代谢物）：98.6%。

3、代谢

主要通过CYP3A代谢，少量通过谷胱甘肽结合和酰胺水解代谢。主要活性代谢物为ACP-5862。作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，ACP-5862的活性比阿卡替尼低约50%。

4、消除

通过粪便（84%）和尿液（12%）排泄，主要以代谢物形式；尿和粪便中排泄的原形药物<2%。

半衰期：阿卡替尼：平均1.4小时，ACP-5862（活性代谢物）：平均6.4小时。

阿卡替尼(Acalabrutinib)储存

胶囊：20°C-25°C（允许在15°C-30°C之间波动）。

薄膜包衣片：20°C-25°C（允许在15°C-30°C之间波动）。

温馨提示

1、告知患者阿卡替尼治疗存在出血/出血风险，建议患者如果出现出血的体征或症状，应告知其临床医生。告知患者重大手术前可能需要暂停阿卡替尼治疗。

2、告知患者阿卡替尼治疗存在严重感染的风险，建议患者及时报告可能的感染症状或体征（例如发热、寒战、流感样症状）。

3、告知患者阿卡替尼治疗存在骨髓抑制的风险，告知患者阿卡替尼治疗期间需要定期进行全血细胞计数检查。