阿卡替尼(Acalabrutinib)联合化疗免疫疗法在美国获批用于治疗既往未经治疗的套细胞淋巴瘤患者

2025年1月17日，阿斯利康的阿卡替尼(Acalabrutinib)联合苯达莫司汀和利妥昔单抗已在美国获批，用于治疗不符合自体造血干细胞移植条件的、既往未经治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）成年患者。

该批准由美国食品药品监督管理局（FDA）在获得优先审评资格后授予。该批准基于在欧洲血液学协会2024年大会上公布的ECHOIII期临床试验结果。

MCL是一种罕见且通常具有侵袭性的非霍奇金淋巴瘤（NHL），确诊时往往已处于晚期。据估计，在美国、英国、法国、德国、西班牙、意大利、日本和中国，确诊为MCL的患者超过21,000例。

该试验的主要研究者、PuddinClarke讲席教授、套细胞淋巴瘤卓越项目主任MichaelWang医学博士表示：“治疗这种侵袭性癌症需要在最大化疗效的同时保持耐受性，这对老年患者尤其重要。关键的ECHO试验结果凸显了阿卡替尼联合方案在定义新治疗标准方面的前景，今天的批准强调了该方案作为老年套细胞淋巴瘤患者一线治疗的变革潜力。”

阿斯利康肿瘤血液学业务部执行副总裁DaveFredrickson表示：“通过今天的批准，阿卡替尼(Acalabrutinib)为美国的套细胞淋巴瘤患者提供了一种至关重要的新治疗选择，已证明阿卡替尼(Acalabrutinib)可额外提供近一年半的无疾病进展时间。该批准为这种疾病的患者带来了一种新的有效治疗选择，并进一步强化了我们的信念，即阿卡替尼(Acalabrutinib)是多种血液癌症的基础治疗药物。”

淋巴瘤研究基金会首席执行官MeghanGutierrez表示：“在美国，套细胞淋巴瘤的一线治疗长期以来一直需要新的治疗选择。患有这种罕见且通常具有侵袭性癌症的患者在确诊时可能出现严重症状——在治疗过程早期就能提供一种能显著改善患者结局的有效疗法，是一项急需的进步。”

ECHO试验的结果显示，与标准治疗的化疗免疫疗法相比，阿卡替尼(Acalabrutinib)联合苯达莫司汀和利妥昔单抗将疾病进展或死亡的风险降低了27%（风险比[HR]0.73；95%置信区间[CI]0.57-0.94；p=0.016）。接受阿卡替尼(Acalabrutinib)联合方案治疗的患者中位无进展生存期为66.4个月，而单独接受化疗免疫疗法的患者为49.6个月。

此项批准还将阿卡替尼(Acalabrutinib)在至少接受过一种既往治疗的成年MCL患者中的加速批准转为完全批准，这是FDA于2017年10月授予的。

ECHO试验在整个COVID-19大流行期间持续入组患者。在对COVID-19死亡病例进行删失处理后，两个治疗组的PFS均有进一步改善，阿卡替尼(Acalabrutinib)联合方案将疾病进展或死亡的风险降低了36%（HR0.64；95%CI0.48-0.84）。尽管在分析时总生存期（OS）数据尚未成熟，但在对COVID-19进行删失处理后，观察到了OS的有利趋势（HR0.75；95%CI0.53-1.04），尽管化疗免疫疗法组中有69%的患者在复发或疾病进展后接受了BTK抑制剂治疗。

阿卡替尼(Acalabrutinib)的安全性和耐受性与其已知的安全性特征一致，未发现新的安全性信号。

该美国监管申报是在ProjectOrbis下进行审查的，该框架为参与的国际合作伙伴之间同时提交和审查肿瘤药物提供了机制。作为ProjectOrbis的一部分，阿卡替尼(Acalabrutinib)联合化疗免疫疗法用于相同适应症的申请也正在澳大利亚、加拿大和瑞士的监管机构进行审评。基于ECHO试验结果，在欧盟、日本和其他国家的监管申请也正在审评中。

套细胞淋巴瘤（MCL）

尽管MCL患者最初对治疗有反应，但患者确实容易复发。MCL约占非霍奇金淋巴瘤的3-6%，西方国家年发病率为每10万人口0.5例；在美国，估计每年约有4,000名新患者被诊断为MCL。

ECHO试验

ECHO是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期试验，评估了阿卡替尼(Acalabrutinib)联合苯达莫司汀和利妥昔单抗与标准治疗化疗免疫疗法（苯达莫司汀和利妥昔单抗）相比，在年龄65岁及以上（n=635）、既往未经治疗的MCL成年患者中的疗效和安全性。患者按1:1的比例随机分配，接受阿卡替尼(Acalabrutinib)或安慰剂口服给药，每日两次，持续给药，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。此外，所有患者接受六个28天周期的苯达莫司汀（在每个周期的第1天和第2天给药）和利妥昔单抗（在每个周期的第1天给药）治疗，如果在诱导治疗后患者达到缓解，随后进行为期两年的利妥昔单抗维持治疗。

主要终点是由独立审查委员会评估的PFS；其他疗效终点包括OS、总体缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和至缓解时间（TTR）。该试验在北美、南美、欧洲、亚洲和大洋洲的27个国家进行。

ECHO试验从2017年5月到2023年3月入组患者，贯穿了整个COVID-19大流行。为了评估COVID-19对研究结果的影响，根据FDA的要求，进行了预先设定的、对COVID-19死亡病例进行删失处理的PFS和OS分析。与普通人群相比，血液癌症患者仍然面临着不成比例的高风险，发生包括住院和死亡在内的COVID-19严重结局。

关于阿卡替尼(Acalabrutinib)

阿卡替尼(Acalabrutinib)是第二代选择性布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。阿卡替尼(Acalabrutinib)与BTK共价结合，从而抑制其活性。在B细胞中，BTK信号传导导致B细胞增殖、运输、趋化和粘附所必需的途径被激活。

阿卡替尼(Acalabrutinib)已在全球范围内用于治疗超过85,000名患者，并被批准用于在美国和日本治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL），在欧盟和全球许多其他国家获批用于治疗CLL，并在中国获批用于治疗复发或难治性CLL和SLL。

阿卡替尼(Acalabrutinib)还在美国获批用于治疗既往未经治疗的MCL成年患者，并在中国和其他几个国家获批用于治疗至少接受过一种既往治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）成年患者。阿卡替尼(Acalabrutinib)目前尚未在日本或欧盟获批用于治疗MCL。

作为广泛临床开发计划的一部分，阿卡替尼(Acalabrutinib)目前正在作为单一疗法以及与标准治疗化疗免疫疗法联合，针对多种B细胞血液癌症（包括CLL、MCL和弥漫性大B细胞淋巴瘤）患者进行评估。