FDA批准阿卡替尼(Acalabrutinib)用于成人慢性淋巴细胞白血病

2019年11月21日，阿斯利康公司今日宣布，美国食品药品监督管理局已批准阿卡替尼(Acalabrutinib)用于治疗成人慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤患者。此项美国批准是根据FDA的实时肿瘤学审查和新成立的Orbis项目框架下授予的。

该批准基于两项III期临床试验的中期分析阳性结果：在既往未经治疗的慢性淋巴细胞白血病患者中进行的ELEVATE-TN试验，以及在复发或难治性慢性淋巴细胞白血病患者中进行的ASCEND试验。这两项试验共同显示，在一线治疗以及复发或难治性慢性淋巴细胞白血病中，与对照组的治疗方案相比，阿卡替尼(Acalabrutinib)联合奥妥珠单抗或作为单药治疗显著降低了疾病进展或死亡的相对风险。在这两项试验中，阿卡替尼(Acalabrutinib)的安全性和耐受性与其已知特征一致。

阿斯利康肿瘤学业务部执行副总裁DaveFredrickson表示：“仅在美国，今年预计就有超过20,000例新发病例，今天对阿卡替尼(Acalabrutinib)的批准为患有这种最常见成人白血病之一的患者带来了新的希望，提供了卓越的疗效和良好的耐受性。众所周知，慢性淋巴细胞白血病患者群体面临多种合并症，耐受性是其治疗中的一个关键因素。”

ELEVATE-TN试验的主要作者之一、威拉米特谷癌症研究所研究主任、美国肿瘤网络血液学研究医学主任JeffSharman医学博士表示：“在当前的慢性淋巴细胞白血病治疗格局中，耐受性仍然是一个问题，患者可能需要进行多年的持续治疗。在ELEVATE-TN和ASCEND试验中，将阿卡替尼(Acalabrutinib)与常用治疗方案进行比较，结果表明，阿卡替尼(Acalabrutinib)在多种治疗情境下均能为患者带来具有临床意义的无进展生存期改善，同时保持了良好的耐受性和安全性。”

ELEVATE-TN试验的中期分析结果将在即将举行的美国血液学会大会上公布。

该试验显示，与对照组使用的现行标准治疗方案苯丁酸氮芥化疗联合奥妥珠单抗相比，接受阿卡替尼(Acalabrutinib)联合奥妥珠单抗或阿卡替尼(Acalabrutinib)单药治疗的患者，在无进展生存期方面均有统计学显著且具有临床意义的改善。

在阿卡替尼(Acalabrutinib)联合治疗组中，疾病进展或死亡风险降低了90%（风险比0.10；95%置信区间，0.06-0.17，p<0.0001）；在单药治疗组中，风险降低了80%（风险比0.20；95%置信区间，0.13-0.30，p<0.0001）。接受阿卡替尼(Acalabrutinib)联合奥妥珠单抗或单药治疗的患者，其疾病进展的中位时间尚未达到，而苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗组为22.6个月（95%置信区间，20-28）。

ELEVATE-TN试验安全性概述（最常见不良反应，≥15%）

在接受阿卡替尼(Acalabrutinib)联合奥妥珠单抗治疗的患者中，有11%的患者因不良反应导致治疗终止，7%的患者减少了阿卡替尼(Acalabrutinib)的剂量。在单药治疗组中，有10%的患者因不良反应导致治疗终止，4%的患者减少了剂量。在对照组中，有14%的患者因不良反应导致治疗方案终止，28%的患者减少了苯丁酸氮芥的剂量。没有患者因不良反应减少奥妥珠单抗的剂量。

在多项临床试验中，共有1,029名接受阿卡替尼(Acalabrutinib)（约每12小时100毫克）治疗的血液系统恶性肿瘤患者，其中88%接受了至少6个月的治疗，79%接受了至少一年的治疗。在这些患者中，严重或3级及以上的感染发生率为19%，3级心房颤动和心房扑动的发生率为1.1%。在同一患者群体中，大出血发生率为3.0%（严重或3级及以上出血，或任何中枢神经系统出血），其中致命性出血发生率为0.1%。第二原发恶性肿瘤（所有级别），包括皮肤癌，发生率为12%。

此次美国批准是首批在Orbis项目框架下获得的批准之一。Orbis项目是美国FDA肿瘤卓越中心的一项倡议，为国际合作伙伴之间肿瘤药物的同步提交和审查提供了一个框架。FDA、澳大利亚治疗用品管理局和加拿大卫生部共同参与了本次审查。

关于阿卡替尼(Acalabrutinib)

在美国，阿卡替尼(Acalabrutinib)适用于治疗成人慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者。在美国、加拿大、澳大利亚、巴西、卡塔尔、阿联酋、墨西哥、阿根廷、新加坡、智利以及最近的印度，阿卡替尼(Acalabrutinib)还被批准用于治疗至少接受过一种既往治疗的套细胞淋巴瘤成人患者。该套细胞淋巴瘤适应症在美国是通过加速审查批准的，其持续批准取决于在验证性试验中对临床获益的验证和确认。

阿卡替尼(Acalabrutinib)是下一代选择性布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂。阿可替尼与BTK共价结合，从而抑制其活性。在B细胞中，BTK信号传导导致B细胞增殖、迁移、趋化和粘附所必需的途径被激活。

作为广泛临床开发计划的一部分，阿斯利康和AcertaPharma目前正在评估阿卡替尼(Acalabrutinib)在23项公司赞助的临床试验中的效果。阿卡替尼(Acalabrutinib)正在被开发用于治疗多种B细胞血液癌症，包括慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、滤泡性淋巴瘤以及其他血液系统恶性肿瘤。多项针对慢性淋巴细胞白血病的III期临床试验正在进行中，包括ASCEND、ELEVATE-TN、ELEVATE-RR（ACE-CL-006，评估阿卡替尼(Acalabrutinib)对比伊布替尼在既往治疗过的高危慢性淋巴细胞白血病患者中的效果），以及ACE-CL-311（评估阿卡替尼(Acalabrutinib)联合维奈克拉和/或奥妥珠单抗对比化学免疫疗法，在未经治疗且无17p缺失或TP53突变的慢性淋巴细胞白血病患者中的效果）。

关于ELEVATE-TN试验

ELEVATE-TN（ACE-CL-007）是一项随机、多中心、开放标签的III期试验，旨在评估阿卡替尼(Acalabrutinib)联合CD20单克隆抗体奥妥珠单抗，或阿卡替尼(Acalabrutinib)单药，对比化疗药物苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗，在既往未经治疗的慢性淋巴细胞白血病患者中的安全性和疗效。在该试验中，535名患者被随机分配（1:1:1）至三个治疗组。第一组患者接受苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗治疗。

第二组患者接受阿卡替尼(Acalabrutinib)（每日两次，每次100毫克，直至疾病进展或出现不可接受的毒性）联合奥妥珠单抗治疗。第三组患者接受阿卡替尼(Acalabrutinib)单药治疗（每日两次，每次100毫克，直至疾病进展或出现不可接受的毒性）。主要终点是由独立审查委员会评估的阿卡替尼(Acalabrutinib)联合奥妥珠单抗组对比苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗组的无进展生存期。

一个关键次要终点是由独立审查委员会评估的阿卡替尼(Acalabrutinib)单药治疗组对比苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗组的无进展生存期。其他次要终点包括客观缓解率、至下次治疗时间和总生存期。

关于ASCEND试验

ASCEND（ACE-CL-309）是一项全球性、随机、多中心、开放标签的III期试验，旨在评估阿卡替尼(Acalabrutinib)在既往接受过治疗的慢性淋巴细胞白血病患者中的疗效。在该试验中，310名患者被随机分配（1:1）至两个治疗组。

第一组患者接受阿卡替尼(Acalabrutinib)单药治疗（每日两次，每次100毫克，直至疾病进展或出现不可接受的毒性）。第二组患者接受研究者选择的治疗方案：CD20单克隆抗体利妥昔单抗联合PI3K抑制剂艾代拉利司，或利妥昔单抗联合化疗药物苯达莫司汀。

主要终点是由独立审查委员会评估的无进展生存期。关键次要终点包括医生评估的无进展生存期、独立审查委员会和医生评估的客观缓解率和缓解持续时间，以及总生存期、患者报告结局和至下次治疗时间。

关于慢性淋巴细胞白血病

慢性淋巴细胞白血病是成人中最常见的白血病类型之一，全球每年估计有105,000例新发病例，美国2019年新发病例为20,720例。随着治疗水平的提高，患者带病生存时间延长，慢性淋巴细胞白血病患者的数量预计将会增加。

在慢性淋巴细胞白血病中，骨髓中过多的造血干细胞变成异常的淋巴细胞，这些异常细胞难以抵抗感染。随着异常细胞数量增加，健康白细胞、红细胞和血小板的生存空间减少，这可能导致贫血、感染和出血。通过BTK的B细胞受体信号传导是慢性淋巴细胞白血病重要的生长途径之一。