米达美替尼(Mirdametinib)的适应症与副作用

一、适应症

米达美替尼单药适用于治疗2岁及以上1型神经纤维瘤病(NF1)患者的症状性、不可手术的丛状神经纤维瘤(PN)。

二、用法用量

(一)给药前要求

本品治疗应由具有NF1相关肿瘤诊断和治疗经验的医生启动。

(二)常规剂量

推荐剂量为2mg/m²体表面积(BSA)，每日两次(约每12小时一次)，每个28天周期的前21天给药，最大单次剂量不超过4mg(即每日最大剂量8mg)。具体按体表面积调整的剂量如下：

体表面积0.40~0.69m²：1mg每日两次。

体表面积0.70~1.04m²：2mg每日两次。

体表面积1.05~1.49m²：3mg每日两次。

体表面积≥1.50m²：4mg每日两次。

注意：体表面积<0.40m²患者的推荐剂量尚未确定。

(三)疗程

持续治疗直至丛状神经纤维瘤进展或出现不可接受的毒性。

(四)漏服或呕吐处理

若漏服一次剂量，无需补服，按原计划服用下一次剂量即可。若服药后出现呕吐，也无需补服，继续等待下一次scheduled剂量。呕吐可按临床指征处理(如使用止吐药)。

(五)特殊剂型用法

2~<6岁儿童或无法整粒吞咽胶囊的患者，可使用1mg分散片(也可选择胶囊剂)：

分散片可整片吞服，或放入5~10mL饮用水中搅拌至完全分散(无结块)后口服。若使用喂药杯或注射器给药，给药后需用少量水冲洗容器，确保全部剂量摄入。

也可通过肠内饲管给药：选择8French或更大的聚氯乙烯(PVC)或聚氨酯(PUR)材质饲管，将分散后的药液水平注入饲管，给药后再用5~10mL水冲洗饲管。

(六)一般给药说明

胶囊剂需整粒用温水送服，不得咀嚼、掰开或打开。

可与食物同服或空腹服用。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

三、特殊人群用药

(一)老年人

65岁及以上患者无需调整剂量，但目前该人群的临床试验数据有限。

(二)肾功能损害

基于群体药代动力学分析，轻度或中度肾功能损害患者无需调整剂量。尚未在重度肾功能损害(肌酐清除率15~<30mL/min)或终末期肾病患者中进行研究，无明确剂量建议。

(三)肝功能损害

基于群体药代动力学分析，轻度肝功能损害(总胆红素>ULN且≤1.5×ULN，或总胆红素≤ULN且AST>ULN)患者无需调整剂量。尚未在中度或重度肝功能损害患者中进行研究，无明确剂量建议。

(四)儿科人群

2岁以下儿童的安全性和有效性尚未确立，无相关数据。2岁及以上儿童的药代动力学特征与成人相似。

四、警告和预防措施

(一)眼部毒性

患者若出现新发视力障碍需立即告知医生。临床试验中，成人患者常见视网膜静脉阻塞(RVO)和视网膜色素上皮脱离(RPED)：

治疗前、治疗期间定期及新发视力变化时需进行全面的眼科评估。

确诊RVO需永久停药。确诊有症状RPED需暂停治疗至消退，恢复时减量。无症状RPED可继续治疗，但每3周进行一次眼科评估直至消退。

(二)左心室射血分数(LVEF)降低

ReNeu研究中，成人患者无症状LVEF较基线降低≥10%的发生率为16%，儿科患者为27%，所有病例均无临床症状。

有LVEF受损史或基线LVEF低于机构LLN的患者尚未研究。

治疗前需通过超声心动图评估LVEF建立基线，治疗第一年每3个月评估一次，之后根据临床指征评估。治疗前LVEF需高于机构LLN。

根据LVEF下降程度，可通过暂停给药、减量或停药管理。

(三)皮肤毒性

ReNeu研究中，患者常见皮肤相关不良反应，包括皮疹(痤疮样和非痤疮样)、皮肤干燥、瘙痒、湿疹及毛发改变。

出现皮肤反应需及时联系医护人员。

早期可使用润肤霜等支持治疗。

根据皮疹严重程度，可暂停给药、减量或永久停药。

(四)致癌风险

临床暴露范围内无法排除对人类潜在的致癌风险。

(五)避孕与生殖健康

育龄期女性：本品可能导致胎儿伤害，治疗期间及末次给药后6个月内需采取有效避孕措施。治疗前需进行妊娠试验。不推荐未使用避孕措施的育龄期女性使用本品。

男性患者：治疗期间及末次给药后3个月内需采取有效避孕措施。

激素类避孕药：尚未评估本品对激素类避孕药暴露的影响，使用此类药物的女性需额外加用屏障避孕法(如避孕套)。

妊娠：孕妇禁用。若女性患者或男性患者的女性伴侣在用药期间怀孕，需告知胎儿潜在风险。

哺乳：尚不清楚米达美替尼或其代谢产物是否经人乳排泄，治疗期间及末次给药后1周内需停止哺乳。

生育力：基于动物研究，本品可能损害育龄男性和女性的生育力，对人类生育力的潜在风险未知。

(六)驾驶与操作机器

本品可能对驾驶和操作机器的能力产生中度影响，若出现疲劳、视物模糊等症状，需谨慎从事此类活动。

五、药物相互作用

目前尚未开展临床相互作用研究，基于体外研究和群体药代动力学分析的注意事项如下：

1、其他药物对米达美替尼的影响

米达美替尼主要通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)和羧酸酯酶(CES)代谢，与UGT抑制剂(如丙磺舒、双氯芬酸)或诱导剂(如利福平)合用时需谨慎。

2、米达美替尼对其他药物的影响

对细胞色素P450(CYP)酶无显著抑制或诱导作用(临床相关浓度下)。

对UDP葡萄糖醛酸转移酶(UGT)无显著抑制作用(临床相关浓度下)。

对乳腺癌耐药蛋白(BCRP)、P-糖蛋白(P-gp)等转运体无显著抑制作用(临床相关浓度下)。

对全身作用的激素类避孕药的暴露影响尚未评估，需额外加用屏障避孕法。

胃酸减少剂：米达美替尼无pH依赖性溶解特性，与质子泵抑制剂、抗酸剂或H2受体拮抗剂合用无临床意义的相互作用，无需限制联用。

六、不良反应

(一)成人患者常见不良反应

十分常见(≥1/10)：痤疮样皮炎(83%)、腹泻(55%)、恶心(55%)、肌酸磷酸激酶升高(47%)、肌肉骨骼疼痛(41%)、呕吐(37%)、疲劳(36%)、腹痛(20%)、便秘(19%)、皮疹(17%)、头痛(16%)、皮肤干燥(13%)、脱发(12%)、瘙痒(13%)、外周水肿(12%)、LVEF降低(12%)、AST升高(16%)、碱性磷酸酶升高(14%)。

常见(≥1/100且<1/10)：中性粒细胞计数降低(8%)、白细胞计数降低(7%)、ALT升高(7%)、口腔炎(5%)、口干(7%)、甲沟炎(3%)、视物模糊(9%)、视网膜静脉阻塞(3%)、RPED(1%)、毛发颜色改变(1%)、毛发纹理异常(1%)。

严重不良反应：腹痛(3%)、肌肉骨骼疼痛(1.3%)、视网膜静脉阻塞(1.3%)。

(二)儿科患者常见不良反应

十分常见(≥1/10)：肌酸磷酸激酶升高(59%)、腹泻(53%)、痤疮样皮炎(43%)、肌肉骨骼疼痛(41%)、腹痛(40%)、呕吐(40%)、头痛(36%)、中性粒细胞计数降低(30%)、白细胞计数降低(39%)、口腔炎(19%)、皮疹(33%)、ALT升高(21%)、碱性磷酸酶升高(24%)、LVEF降低(26%)、甲沟炎(33%)、皮肤干燥(17%)、脱发(14%)、湿疹(14%)、瘙痒(12%)、毛发颜色改变(12%)、疲劳(12%)、便秘(10%)。

常见(≥1/100且<1/10)：外周水肿(5%)、毛发纹理异常(5%)。

严重不良反应：肌肉骨骼疼痛(1.7%)。

(三)特定不良反应的临床特征

眼部毒性：成人患者视网膜静脉阻塞发生率为3%(1.7%为3级，导致永久停药)，无症状1级RPED发生率为1.7%。视物模糊发生率为12%，中位发病时间为147天，中位缓解时间为267天。儿科患者视物模糊发生率为7%，中位发病时间为161天，中位缓解时间为29天，全部缓解。

LVEF降低：成人患者中位发病时间为70天，89%可缓解。儿科患者中位发病时间为132天，67%可缓解。

皮肤毒性：成人患者痤疮样和非痤疮样皮疹发生率为90%，中位发病时间为9天，中位缓解时间为115天。儿科患者发生率为70%，中位发病时间为15天，中位缓解时间为155天，痤疮样皮炎在12~17岁患者中更常见，其他皮疹在2~11岁患者中更常见。

肌肉骨骼疼痛：成人和儿科患者发生率均为41%，可使用非甾体抗炎药、非阿片类镇痛药或糖皮质激素对症治疗。

肝酶升高：ALT升高在成人中发生率为9%，儿科中为21%。AST升高在成人中发生率为18%，儿科中为9%。均为轻中度，未导致停药、减量或暂停给药。

七、禁忌症

对活性成分米达美替尼或任何辅料过敏者禁用。

八、贮存方法

胶囊剂：低于30°C保存，在原包装中避光保存。

分散片：低于30°C保存，在原包装中避光保存；分散于水后，药液需在6小时内使用。

请勿将药物丢弃于废水或生活垃圾中，需按当地要求处理未使用的药品或废弃物。