阿西米尼(Asciminib)的作用与功效,用法用量

阿西米尼由瑞士诺华研发，是一种STAMP机制的BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制剂，通过靶向ABL蛋白肉豆蔻酰口袋、锁定其非活性构象来阻断白血病细胞增殖信号。该药于2021年获美国FDA批准上市，适用于既往接受过两种及以上TKI治疗或携带T315I突变的费城染色体阳性慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期成人患者，为耐药/不耐受患者提供了新的治疗选择。

适应症

阿西米尼适用于治疗以下成年患者：

新确诊费城染色体阳性慢性期慢性髓系白血病（Ph+慢性期CML）。

该适应症基于主要分子学缓解率通过加速审批通道获批。本适应症的完全获批，需后续确证性临床试验证实临床获益方可维持。

既往接受过治疗的费城染色体阳性慢性期慢性髓系白血病。

携带T315I突变的费城染色体阳性慢性期慢性髓系白血病。

用法用量

1、初治或经治Ph+慢性期CML患者推荐剂量

本品推荐两种给药方案：每日1次口服80mg，每日固定大致同一时间服药；或每日2次口服40mg，两次给药间隔约12小时。

本品需空腹服用，服药前至少2小时、服药后1小时内禁止进食。

持续用药直至观察到临床获益，或出现无法耐受的毒性反应。

2、携带T315I突变的Ph+慢性期CML患者推荐剂量

推荐剂量为每日2次口服200mg，两次给药间隔约12小时。

本品需空腹服用，服药前至少2小时、服药后1小时内禁止进食。

3、漏服处理

每日一次给药方案：若漏服时长超过12小时，跳过本次漏服剂量，按原计划服用下一剂。

每日两次给药方案：若漏服时长超过6小时，跳过本次漏服剂量，按原计划服用下一剂。

4、给药方式

指导患者整片吞服本品片剂，不可掰开、压碎或咀嚼。

不良反应

发生率≥20%的最常见不良反应：肌肉骨骼疼痛、皮疹、乏力、上呼吸道感染、头痛、腹痛、关节痛、腹泻。

发生率≥20%的重点实验室检查异常：淋巴细胞计数降低、白细胞计数降低、血小板计数降低、中性粒细胞计数降低、校正钙降低、脂肪酶升高、胆固醇升高、尿酸升高、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、碱性磷酸酶（ALP）升高、血红蛋白降低、甘油三酯升高、肌酸激酶升高、淀粉酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高。

禁忌症

尚不明确。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

注意事项

1、骨髓抑制

本品治疗患者可出现血小板减少、中性粒细胞减少及贫血。

治疗前3个月每2周复查一次全血细胞计数，之后每月复查或遵临床指征监测，密切观察骨髓抑制相关症状。

根据血小板/中性粒细胞减少严重程度，采取减量、临时停药或永久停药处理。

2、胰腺毒性

556例用药患者中2%（11例）发生胰腺炎，其中1.1%（6例）为3级胰腺炎。0.5%（3例）患者因胰腺炎永久停药，1.1%（6例）患者临时停药。20%（110例）患者出现血清脂肪酶、淀粉酶升高，3级、4级酶升高分别占7%（41例）、2%（11例）；2%（11例）患者因酶指标升高永久停药。

治疗期间每月监测血清脂肪酶、淀粉酶，或根据临床需求增加监测频次；有胰腺炎病史患者需提高监测频率，观察胰腺损伤相关症状。若酶升高伴随腹部不适，临时停药并完善检查排除胰腺炎。

依据脂肪酶、淀粉酶升高程度，实施减量、临时停药或永久停药。

3、高血压

556例用药患者中18%（98例）出现高血压，3级、4级高血压分别占10%（53例）、0.2%（1例）。3/4级高血压首次发作中位时间45周（范围0.1~365周），0.9%（5例）患者因高血压临时停药。

治疗期间监测血压，采用标准降压方案对症处理；出现3级及以上高血压时，根据症状持续情况选择临时停药、减量或永久停药。

4、过敏反应

556例用药患者中31%（172例）出现过敏反应，1.1%（6例）为3/4级过敏，表现包括皮疹、水肿、支气管痉挛。监测过敏相关体征与症状，及时对症治疗；发生3级及以上过敏时，根据症状持续情况临时停药、减量或永久停药。

5、心血管毒性

556例用药患者中，12%（65例）出现心血管毒性（含缺血性心脏、中枢血管病变，动脉血栓栓塞事件），2.3%（13例）发生心力衰竭。2.5%（14例）出现3级心血管毒性，0.9%（5例）出现3级心力衰竭；0.7%（4例）发生4级心血管毒性，其中0.9%（5例）致死；0.2%（1例）出现4级心力衰竭并死亡。0.7%（4例）患者因心血管毒性永久停药，0.2%（1例）因心力衰竭永久停药。多数心血管毒性发生于既往存在心血管基础病、高危因素或多种酪氨酸激酶抑制剂暴露史的患者。

6%（35例）患者出现心律失常（含QT间期延长），3级、4级心律失常分别占1.8%（10例）、0.4%（2例）；0.9%（5例）出现QT间期延长，其中0.4%（2例）为3级。

对存在心血管高危因素的患者，持续监测心血管相关症状，及时开展对症治疗；发生3级及以上心血管毒性时，根据症状持续情况临时停药、减量或永久停药。

6、胚胎-胎儿毒性

动物试验数据及药物作用机制提示，妊娠期女性使用本品可造成胎儿损伤。动物生殖毒性试验中，在胚胎器官形成期对妊娠大鼠、家兔给药，当母体药物暴露量（AUC）等于或低于人体推荐剂量下的暴露水平时，即可出现胚胎-胎仔死亡、畸形等不良发育结局。

需告知妊娠期女性及育龄期女性本品存在胎儿损伤风险，若孕期用药或用药期间受孕需及时知晓相关危害。育龄女性启动本品治疗前需确认未妊娠；用药全程及末次给药后1周内需采取有效避孕措施。

特殊人群用药

1、妊娠期

结合动物试验结果与药物作用机制，妊娠期女性使用本品可造成胚胎-胎儿损伤。目前尚无妊娠期女性用药临床数据，无法评估用药相关风险。

妊娠大鼠、家兔生殖毒性试验证实，胚胎器官形成期口服阿西米尼，会诱发胎儿结构畸形、胚胎死亡、生长发育异常。

需告知妊娠期女性及育龄期女性本品存在胎儿损伤风险。

2、哺乳期

暂无阿西米尼及其代谢产物进入人乳、对哺乳婴儿产生影响或影响乳汁分泌的相关数据。

本品可能对哺乳婴幼儿造成严重不良反应，建议女性用药期间及末次给药后1周内停止哺乳。

3、育龄期男女患者

动物试验证实，妊娠期使用本品会损伤胚胎发育。

妊娠检测

育龄女性启动本品治疗前，需确认未妊娠。

避孕措施

育龄女性用药全程及末次服药后1周内，采取有效避孕手段。

生育能力

动物试验提示本品可能损害育龄女性生育能力，该生育损伤是否可逆尚不明确。

4、儿童患者

本品在儿童人群中的安全性与有效性尚未确立。

5、老年患者

65岁及以上老年患者与年轻患者在本品安全性、疗效上无明显差异。

6、肾功能不全

轻至重度肾功能不全患者（估算肾小球滤过率15~89mL/min/1.73m²，无需透析）使用本品无需调整剂量。

7、肝功能不全

轻度肝功能不全（总胆红素≤正常值上限且天门冬氨酸氨基转移酶升高；或总胆红素1~1.5倍正常值上限，天门冬氨酸氨基转移酶不限）至重度肝功能不全（总胆红素＞3倍正常值上限，天门冬氨酸氨基转移酶不限）患者使用本品，均无需调整剂量。

药物相互作用

1、其他药物对阿西米尼的影响

强效CYP3A4抑制剂

阿西米尼为CYP3A4底物。本品与强效CYP3A4抑制剂联用时，阿西米尼的血药峰浓度与药时曲线下面积均会升高，可能增加不良反应发生风险。

每日两次、每次200mg剂量服用本品，同时联用强效CYP3A4抑制剂的患者，需严密监测不良反应。

含羟丙基-β-环糊精的伊曲康唑口服溶液

本品与含羟丙基-β-环糊精的伊曲康唑口服溶液联用，会降低阿西米尼的血药峰浓度与药时曲线下面积，可能减弱本品疗效。

所有推荐剂量的本品均应避免与该制剂联用。

强效CYP3A4诱导剂

本品与强效CYP3A4诱导剂联用，会降低阿西米尼的血药峰浓度与药时曲线下面积。

2、阿西米尼对其他药物的影响

部分CYP3A4底物药物

阿西米尼属于CYP3A4抑制剂。联用本品会升高CYP3A4底物药物的血药峰浓度与药时曲线下面积，增加这类药物不良反应风险。

每日总剂量80mg本品联用特定CYP3A4底物（药物浓度轻微波动即可引发严重不良反应）时，需严密监测不良反应；

每日两次、每次200mg本品应避免与上述CYP3A4底物联用。

CYP2C9底物药物

阿西米尼可抑制CYP2C9酶活性。联用本品会升高CYP2C9底物药物的血药峰浓度与药时曲线下面积，增加其不良反应风险。

每日总剂量80mg本品避免联用特定CYP2C9底物（药物浓度轻微波动即可引发严重不良反应）；若无法避免联用，需按照该底物药品说明书下调给药剂量。

每日两次、每次200mg本品避免联用敏感CYP2C9底物及上述特定CYP2C9底物；若无法联用，优先选用不经过CYP2C9代谢的替代药物。

部分P-糖蛋白（P-gp）底物药物

阿西米尼为P-gp抑制剂。联用本品会升高P-gp底物的血药浓度，提升其不良反应发生风险。

所有推荐剂量的本品，若联用P-gp底物（浓度小幅上升即可产生重度毒性），均需严密监测不良反应。

乳腺癌耐药蛋白（BCRP）底物药物

阿西米尼可抑制BCRP转运蛋白。联用本品可能升高BCRP底物血药浓度，增加相关不良反应风险。

所有推荐剂量的本品均禁止与瑞舒伐他汀联用。

联用其他BCRP底物时，全程严密监测不良反应，并按照对应药物说明书下调BCRP底物给药剂量。

药物过量

尚不明确。

药代动力学

在每日单次或每日两次给药、给药剂量区间10~200mg（为每日推荐剂量80mg的0.25~5倍）范围内，阿西米尼稳态暴露量（药时曲线下面积、血药峰浓度）增幅略高于剂量正比例增幅。

吸收

阿西米尼达峰时间中位值（区间）为2.5小时（2~3小时）。

食物影响

相较于空腹服药，高脂餐（总热量1000千卡，脂肪占比50%）可使阿西米尼药时曲线下面积下降62%、血药峰浓度下降68%；低脂餐（总热量400千卡，脂肪占比25%）可使药时曲线下面积下降30%、血药峰浓度下降35%。

分布

阿西米尼稳态表观分布容积为151升（变异系数135%）。血浆循环中主要成分为原型阿西米尼，占给药剂量的93%。

体外试验显示，阿西米尼与人血浆蛋白结合率为97%。

消除

40mg每日两次、80mg每日一次给药方案下，阿西米尼总表观清除率为6.7升/小时（变异系数48%）；200mg每日两次给药方案下，总表观清除率为4.1升/小时（变异系数38%）。

40mg每日两次、80mg每日一次给药方案下，终末消除半衰期为5.5小时（变异系数38%）；200mg每日两次给药方案下，终末消除半衰期为9.0小时（变异系数33%）。

代谢

阿西米尼经CYP3A4介导氧化、UGT2B7与UGT2B17介导葡萄糖醛酸化途径代谢。

排泄

健康受试者单次口服放射性标记阿西米尼80mg后，粪便中回收给药剂量的80%（其中原型药物占57%），尿液中回收11%（其中原型药物占2.5%）。

阿西米尼经乳腺癌耐药蛋白（BCRP）介导，通过胆汁分泌途径排出体外。