特泊替尼(Tepotinib)的功效与副作用

特泊替尼是一款高选择性口服MET酪氨酸激酶抑制剂，适用于经检测确认携带MET14号外显子跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，推荐450mg每日一次与食物同服，可有效阻断异常MET信号通路，抑制肿瘤增殖扩散。

适应症

特泊替尼适用于携带间质上皮转化因子（MET）14号外显子跳跃突变的成人转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

用法用量

1、MET14外显子跳跃突变患者筛选

依据血浆样本或肿瘤组织样本检出MET14外显子跳跃突变筛选适合本品治疗的患者。仅在无法获取肿瘤活检标本时，推荐检测血浆样本。若血浆样本未检出突变，应重新评估是否可行肿瘤组织活检。目前尚无经FDA批准、用于筛选本品适用肺癌患者的MET14外显子跳跃突变配套检测试剂。

2、推荐给药剂量

本品推荐剂量为450mg，每日1次随餐口服，持续用药直至疾病进展或出现不可耐受毒性。

指导患者每日固定时间服药，整片吞服，不可咀嚼、碾碎或掰开药片。吞咽固体困难者可将药片分散于水中服用。

若距下次预定服药不足8小时，则无需补服漏服剂量。

服药后发生呕吐者，下次按原定时间正常服药。

3、吞咽固体困难患者给药方法

将本品药片放入装有30mL（1盎司）无气泡清水的玻璃杯内，不得添加其他液体。搅拌（不可碾碎药片）至药片分散为细小碎块（无法完全溶解），1小时内全部服下，勿咀嚼药渣。再向杯中加入30mL清水冲洗，立即饮尽，保证无药物残留、足量服用。

如需经8号及以上规格鼻胃管给药，按上述方法用30mL无气泡清水分散药片。配好的药液需1小时内按鼻胃管说明书输注完毕；随后分两次各用30mL清水冲管，彻底清除杯内、注射器内残留药物，确保完整给药。

不良反应

发生率≥20%的常见不良反应：水肿、恶心、乏力、肌肉骨骼疼痛、腹泻、呼吸困难、食欲下降、皮疹。

发生率≥2%的3～4级实验室指标异常：淋巴细胞减少、白蛋白降低、低钠血症、γ-谷氨酰转移酶升高、淀粉酶升高、脂肪酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、血红蛋白下降。

禁忌症

尚不明确。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

注意事项

1、间质性肺病/肺炎

本品治疗患者有发生可致死的间质性肺病/肺炎病例。2%用药患者出现间质性肺病/肺炎，其中1例为3级及以上严重事件并最终死亡；5例（1%）患者因该不良反应永久停药。

监测患者是否新发或加重提示间质性肺病/肺炎的呼吸道症状（如呼吸困难、咳嗽、发热）。高度怀疑发病时立即暂停给药，若排除其他致病因素，则永久停用本品。

2、肝毒性

本品存在肝毒性风险。18%用药患者出现丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高；4.7%患者发生3/4级转氨酶升高，另有1例（0.2%）出现致死性肝衰竭。4例（0.8%）患者因转氨酶升高停药。3级及以上转氨酶升高中位发生时间为47天（范围1~262天）。

给药前检测肝功能（ALT、AST、总胆红素）；治疗前3个月每2周复查一次，之后每月复查，转氨酶或胆红素异常升高者增加检测频次。根据不良反应严重程度，采取暂停给药、减量或永久停药处理。

3、胰腺毒性

用药患者可出现淀粉酶、脂肪酶升高。13%患者出现淀粉酶和/或脂肪酶升高，其中3级升高发生率5%，4级升高1.2%。基线及治疗期间定期监测淀粉酶、脂肪酶。依据不良反应严重程度，暂停给药、减量或永久停药。

4、胚胎-胎儿毒性

基于动物试验结果与药物作用机制，孕期使用本品可造成胎儿损伤。在兔胚胎器官形成期给予特泊替尼口服，当药物暴露量低于人体每日450mg临床剂量对应的药时曲线下面积（AUC）时，即可观察到致畸、胎儿发育异常。

告知妊娠女性本品存在胎儿潜在风险；育龄女性、配偶为育龄女性的男性，在治疗全程及末次给药后1周内需采取高效避孕措施。

特殊人群用药

1、妊娠期用药

结合动物试验数据与药物作用机制，妊娠期女性使用特泊替尼可造成胎儿损伤。目前尚无本品用于妊娠女性的临床数据。

孕兔器官形成期口服特泊替尼，当母体药物暴露量低于人体每日450mg临床剂量对应的药时曲线下面积（AUC）时，即可观察到胎儿畸形、发育异常（详见动物试验数据）。需告知妊娠期女性本品存在胎儿损伤风险。

2、哺乳期用药

暂无特泊替尼及其代谢产物在人乳汁中分泌、对哺乳婴儿产生影响或影响泌乳量的相关研究数据。

建议女性在本品治疗期间及末次给药结束后1周内停止母乳喂养。

3、具备生育潜力的女性与男性人群

动物试验证实，在低于人体450mg临床剂量AUC暴露水平下，本品即可诱发胎儿畸形。

妊娠检测

育龄女性启动本品治疗前，需确认未处于妊娠状态。

避孕措施

女性：育龄女性在本品全程治疗期间、末次给药后1周内需采取高效避孕手段。

男性：配偶存在生育可能的男性患者，治疗全程及末次给药后1周内需采取可靠避孕方式。

4、儿童用药

尚未确立本品在儿童患者中的安全性与疗效。

5、老年患者用药

VISION研究中313例携带MET14外显子跳跃突变的非小细胞肺癌患者均每日口服450mg本品，其中79%患者年龄≥65岁，41%患者年龄≥75岁。

65岁及以上老年患者与年轻患者相比，疗效及安全性未观察到具有临床意义的明显差异。

6、肾功能损伤患者

轻度、中度肾功能损伤患者（采用考克罗夫特-高尔特公式计算肌酐清除率CLcr30~89mL/min）无需调整剂量。

重度肾功能损伤患者（CLcr＜30mL/min）的推荐给药剂量尚未确立。

7、肝功能损伤患者

轻度肝功能损伤（Child-PughA级）、中度肝功能损伤（Child-PughB级）患者无需调整给药剂量。

尚未开展重度肝功能损伤（Child-PughC级）人群的特泊替尼药代动力学与安全性研究。

药物相互作用

特泊替尼对其他药物的影响

特定P-糖蛋白（P-gp）底物类药物

特泊替尼属于P-gp抑制剂。与本品联用会升高P-gp底物类药物的血药浓度，进而提升该类药物不良反应的发生概率与严重程度。

若部分P-gp底物药物仅小幅浓度波动即可诱发重度或危及生命的毒性，应避免与本品合用。若无法避免联用，需参照该底物药物获批说明书下调给药剂量。

药物过量

尚不明确。

药代动力学

除非另行说明，以下药代动力学数据均来自每日一次450mg特泊替尼给药的肿瘤患者。在27mg（推荐日剂量的0.06倍）至450mg剂量区间内，特泊替尼体内暴露量（0–12小时药时曲线下面积AUC₀₋₁₂h、峰浓度Cmax）随剂量呈等比例升高。采用推荐剂量给药后，稳态峰浓度几何均值为1291ng/mL（变异系数48.1%），0–24小时药时曲线下面积几何均值为27438ng・h/mL（变异系数51.7%）。特泊替尼口服清除率不随给药时间发生改变；多次每日给药后，峰浓度中位蓄积倍数为2.5倍，0–24小时AUC中位蓄积倍数为3.3倍。

吸收

特泊替尼达峰时间Tmax中位数为8小时（范围6～12小时）。健康受试者进食状态下，本品绝对生物利用度几何均值为71.6%（变异系数10.8%）。

食物影响

伴高脂高热量餐食（总热量约800～1000千卡，蛋白质供能150千卡、碳水供能250千卡、脂肪供能500～600千卡）服药后，特泊替尼总药时曲线下面积（AUC₀₋∞）平均升高1.6倍，峰浓度Cmax升高2倍；达峰时间中位数由12小时缩短至8小时。

分布

特泊替尼表观分布容积（Vz/F）几何均值为1038L（变异系数24.3%）。临床有效暴露浓度范围内，特泊替尼血浆蛋白结合率稳定为98%，不受药物浓度影响。

消除

肿瘤患者口服本品后，特泊替尼表观清除率（CL/F）为23.8L/h（变异系数87.5%），消除半衰期32小时。

代谢

特泊替尼主要经CYP3A4、CYP2C8酶代谢，血浆中可检出一种主要循环代谢产物M506。

排泄

单次口服放射性标记450mg特泊替尼后，约85%给药剂量随粪便排出（其中45%为原型药物），13.6%经尿液排泄（7%为原型药物）。血浆中主要代谢产物M506占血浆总放射性活性的40.4%。